Aplikace metod virtuálního screeningu pro hledání vysokoafinitních ligandů

Bc. Jakub Hynšt

Diplomová práce

Application of Virtual Screening for High-affinity Ligand Search

Anotace:

Cílem práce byl návrh metod a postupů vhodných pro hledání inhibitorů lektinu bakterie Pseudomonas aeruginosa PA-IIL. K tomuto jsme využívali především metody virtuálního screeningu a kvantově chemických výpočtů pro určení vazebných energií komplexů mezi PA-IIL a ligandy ze strukturních databází. V prvé řadě jsme jako referenční systém zvolili komplex tohoto proteinu s jeho přirozeným ligandem α-L-fukózou, který byl připraven molekulovým dockingem. Následně jsme geometrii komplexu optimalizovali podle námi navrženého schématu a zjišťovali vazebnou afinitu. K tomuto nám sloužily především kvantově chemické výpočty, kterými jsme se také snažili identifikovat klíčové aspekty interakce v komplexu PA-IIL/fukóza. V druhé řadě jsme provedli virtuální screening na 4997 molekulách ze strukturní databáze ZINC a určili vazebnou afinitu na základě skórovací funkce dockovacího programu AutoDock Vina. Na těchto ligandech jsme následně napočítali znovu vazebnou afinitu kvantově chemickými výpočty. K reskórování afinity těchto ligandů nám sloužila především semiempirická metoda PM7 z programu MOPAC.

Abstract:

The goal of this thesis was design of methods and approaches suitable for finding inhibitors of the PA-IIL lectin from bacteria Pseudomonas Aeruginosa. We are using mainly methods of virtual screening and quantum chemistry methods for estimating of binding energies of PA-IIL complexed with ligands from structural databases. Firstly, we used the complex between PA-IIL and its natural ligand which is α-L-fukose, as the reference. This complex was created by molecular docking. We optimized the geometry of complex according to our workflow, which we designed and then we estimated the binding affinity. For this, we used mainly quantum chemistry methods and we also tried to identify the key aspects of interaction in complex PA-IIL/fucose. Subsequently, we performed virtual screening on 4997 molecules from the structure database ZINC and determined a binding affinities by the scoring function from program AutoDock Vina for molecular docking. On these ligands, we again performed calculations of binding energies by quantum chemistry methods. This rescoring was performed by semiempirical method PM7 from the MOPAC program.

Klíčová slova

virtuální screening, docking, kvantově chemické metody, PA-IIL lektin, inhibitor, vazebná energie, virtual screening, quantum chemistry methods, PA-IIL lectin, binding energie

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 18. 5. 2015

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 24. 6. 2015
• Vedoucí: RNDr. Petr Kulhánek, Ph.D.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Magisterský studijní program / obor:
Biochemie / Biomolekulární chemie