Computational study of nanoparticle induced membrane fusion and peptide selectivity

Sofia Blasco Puyuelo, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Systémy pro doručování léčiv jsou navržené tak, aby dopravovaly léčivo na konkrétní místa v těle a zároveň minimalizovaly interakce mimo cíl. Navzdory mnoha pokrokům ve vývoji takových systémů v posledních desetiletích, zůstávají některé problémy nevyřešeny, například aktivní cílení na buňky nebo účinné doručování dovnitř buněk. V této práci jsme k řešení těchto výzev použili výpočetní metody. Zkoumali jsme návrh nanočástic, které vyvolávají fúzi lipidových váčků za účelem nitrobuněčného doručení. A navrhli jsme peptidy, které se selektivně vážou na bakteriální membrány za účelem cílení na bakterie. Při návrhu nanočástic, které jsou schopné způsobit fúzi lipidových váčků, jsme zkoumali parametry nanočástic, jako je velikost, protáhlost a síla interakce ligandů. Díky tomu jsme určili optimální parametry, které snižují energetické bariéry fúze dvou membrán. Tato práce odhalila, jak vlastnosti nanočástic ovlivňují jednotlivé kroky fúze, což má potenciální využití v systémech pro podávání léčiv na bázi lipidových váčků. Pro selektivitu peptidů jsme vypočítali profily volné energie pro adsorbci jednolitvých postranních řetězců aminokyselin na membránány s různým lipidovým složením. Pomocí těchto energetických profilů a genetického algoritmu jsme identifikovali peptidy s vyšší afinitou k bakteriálním než k savčím membránám. Tato zjištění mohou pomoci při vývoji antimikrobiálních peptidů se sníženou toxicitou vůči savčím buňkám a při vývoji systémů pro doručování léčiv, které jsou zaměřeny na bakterie.

Abstract:

Drug delivery systems are formulations designed to transport a drug to specific sites in the body while minimizing off-target interactions. Despite the many advances in the development of drug delivery systems over the last decades, certain challenges remain unresolved, such as active cell targeting, or efficient intracellular delivery. In this thesis, we used computational methods to address these challenges. We investigated the design of nanoparticles that induce lipid vesicle fusion for the purpose of intracellular delivery. And we designed peptides that selectively bind bacterial membranes for the purpose of bacterial cell targeting. To design a nanoparticle to induce fusion of lipid vesicles, we explored nanoparticle parameters such as size, prolateness, and ligand interaction strength to identify the optimal parameters that lower the energy barriers of membrane fusion. This work revealed how nanoparticle properties influence each step of the fusion process and has potential applications in liposome-based drug delivery systems. For selective peptide binding, we calculated free energy profiles of amino acid side chains in membranes with different lipid compositions. Using these energy profiles and a genetic algorithm, we identified peptides with higher affinity for bacterial membranes over mammalian ones. These findings can aid in the development of antimicrobial peptides with reduced toxicity towards mammalian cells, and in the development of drug delivery systems that target bacteria.

Keywords

Počítačové simulace, Molekulární dynamika, Membránová fúze, Selektivita peptidů, Nanočástice, Computer simulations, Molecular dynamics, Membrane fusion, Peptide selectivity, Nanoparticles

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 23. 1. 2025

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 13. 3. 2025
• Vedoucí: prof. RNDr. Robert Vácha, PhD.
• Oponent: Dr. Hector Martínez-Seara Monné, Prof. Dr. Herre Jelger Risselada, Luca Monticelli, Ph.D.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Vědy o živé přírodě / Vědy o živé přírodě