Syntéza a studium biologických účinků purinových nukleosidů substituovaných 1-adamantylem

Ing. Jana Rudolfová

Doctoral thesis

Synthesis and Study of Biological Activity of Purine Nucleosides Substituted with 1-Adamantyl

Abstract:

Purinové nukleosidy představují jednu z nejrozšířenějších skupin dusíkatých heterocyklů zastoupených v přírodě. V medicíně jsou velmi často používány zejména pro své významné biologické účinky, jakými je inhibice transportu nukleosidů v organismech, antifungální, antivirotická či protinádorová aktivita. Předložená práce se zabývá přípravou série nových purinových 2,6-disubstituovaných ribonukleosidů nesoucích unikátní adamantylované aminy. Sestavená multikroková syntéza zahrnuje sekvenci několika po sobě jdoucích reakcí, a sice glykosylaci vybraných, případně připravených, purinových derivátů v poloze N9, nukleofilní aromatickou substituci do polohy C6 na purinovém skeletu vzniklých nukleosidů a následné odchránění nukleosidů. V případě, že molekula daných látek dovolovala, byly provedeny ještě doplňující modifikace v podobě redukce či další nukleofilní aromatické substituce do polohy C2 purinového jádra. Všechny připravené látky byly získány ve velmi dobrých výtěžcích a v odpovídající čistotě. Rovněž byla jejich struktura potvrzena pomocí běžně používaných metod spektrální analýzy. Právě z důvodů zjištění možného medicínského využití byly připravené sloučeniny podrobeny testům na biologickou aktivitu (antiproliferační účinky a inhibici enzymu), v jejichž rámci byly provedeny také komplexace testovaných nukleosidů s (Beta)-cyklodextrinem.

Abstract:

Purine ribonucleosides represent one of the most extensive groups of nitrogen heterocycles in the nature. In the medicine, these compounds are very often used mainly for a wide range of interesting biological effects, such as inhibition of nucleoside transport in the organisms or antifungal, antiviral and antitumor activities. Submitted work deals with a preparation of series of novel purine 2,6-disubstituted ribonucleosides bearing unique adamantylated amines. Assembled multi-step synthesis contains a sequence of several one by one reactions, namely a glycosylation of sellected, or prepared purine derivatives at the position N9 with a protected ribose as a glycosyl donor, a nucleophilic aromatic substitution in the position 6 of formed nucleosidesˇ? purine ring, followed by a deprotection of ribofuranose units at nucleosides. If the molecule of prepared compounds enabled, they were modified in next reactions as a reduction or a nucleophilic aromatic substitution in the position C2 of the purine core. All prepared compounds were obtained in good yields and purity. Their structures were confirmed using common methods of spectral analysis. For possibility of medical use, final nucleosides were subjected to tests for biological activity (antiproliferative effects and enzyme ihnibition) including complexation of tested nucleosides with ?(Beta)-cyclodextrin.

Keywords

glykosylace, nukleosid, purin, nukleofilní aromatická substituce, biologická aktivita

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 7. 2022

Thesis defence

• Supervisor: doc. Mgr. Robert Vícha, Ph.D.

Tomas Bata University in Zlín

Faculty of Technology

Doctoral programme / field:
Chemie a technologie potravin / Food Technology