Molekulární mechanismus působení vybraných inhibitorů proteinkinas

Mgr. Markéta KOVALOVÁ

Disertační práce

Molecular mechanism of effect of selected proteinkinase inhibitors

Anotace:

Cyklin dependentní kinasy (CDK) představují klíčové regulátory nejen transkripčního cyklu a jejich funkce je v nádorových buňkách často narušena. To, společně s transkripční závislostí nádorů, představuje slibné důvody pro využití inhibice transkripčních CDK v nádorové terapii a v posledních letech byla představena řada slibných tCDK inhibitorů. První část této disertační práce je zaměřena na využití již známých inhibitorů tCDK v léčbě leukemií s KMT2A translokací, jejichž aplikace by mohla být přínosem ve srovnání se standardizovanou léčbou. V druhé části práce je představen nový trisubstituovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidinový derivát, LGR6768, který inhiboval CDK7 v nanomolárních koncentracích. Tento inhibitor vykazoval slibné antileukemické účinky a jeho aplikace ovlivnila buněčný cyklus i transkripci a vedla k apoptose nádorových buněk. Poslední část této práce vychází z optimalizace duálního FLT3/CDK9 inhibitoru. Ta vedla k vývoji nového ATP-kompetitivního FLT3 inhibitoru a také duálního degradéru FLT3/CDK9, jejichž testování a charakterizace byla zaměřena na leukemie s FLT3-ITD mutací.

Abstract:

Cyclin-dependent kinases (CDK) are key regulators of the transcriptional cycle, and they are often deregulated in cancer cells. Together with the transcriptional addiction of tumours, this provides a promising rationale for the use of transcriptional CDK inhibitors in cancer therapy, and several promising tCDK inhibitors have been introduced in recent years. The first part of this thesis focuses on known inhibitors of tCDK in the treatment of leukaemia with KMT2A translocation, whose application could be beneficial compared to standard therapy. The second part presents a novel pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative, LGR6768, which inhibited CDK7 in the nanomolar range. This inhibitor showed promising anti-leukaemic potential and its application affected cell cycle, transcription, and induced apoptosis of cancer cells. The last part of the thesis is based on the optimisation of dual FLT3/CDK9 inhibitor, which led to the development of new ATP-competitive FLT3 inhibitor and also dual FLT3/CDK9 degrader. The characterisation and testing of these compounds was focused on leukaemia with FLT3-IDT mutation.

Klíčová slova

cyklin-dependentní kinasa, transkripce, inhibitor, leukemie

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 13. 11. 2023

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: prof. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Biologie / Experimentální biologie