Studium mechanismů buněčné smrti indukované působením platinových cytostatik u buněk kolorektálního karcinomu

Bc. Iva Jelínková, Ph.D.

Master's thesis

Mechanisms of cell death induced by platinum drugs in colorectal carcinoma cells

Abstract:

Nádory tlustého střeva a konečníku jsou třetími nejčastěji se vyskytujícími nádory. Cílem protinádorové terapie je selektivně indukovat apoptózu nežádoucích nádorových buněk, bez současného poškození okolní zdravé tkáně organismu. Mezi důležité protinádorové léky se dnes řadí i platinová cytostatika, která se používají i při léčbě kolorektálního karcinomu. Nejnovější vývoj platinových cytostatik vedl k syntéze několika sloučenin, které jsou v oxidačním čísle IV. Mezi tato cytostatika patří LA-12. Velkou výhodou léčiva LA-12 je jeho vysoká protinádorová účinnost u celé řady nádorových linií a také schopnost překonávat jak vnitřní, tak získanou rezistenci k cisplatině. V současnosti je toto léčivo v 1. fázi klinického testování. Jednou z dalších intenzivně studovaných látek je TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL). Některé nádorové buňky jsou k jeho účinkům rezistentní. Pochopení rezistence, která se v buňkách projevuje na různých úrovních přenosu apoptotického signálu, je důležité pro její modulaci. Určitá platinová cytostatika mohou regulovat citlivost buněk k apoptóze indukované látkou TRAIL. Cílem této práce bylo provést pilotní studie moniturující cytokinetické děje odehrávající se v buňkách modelových linií nádorů kolorekta po působení LA-12. Dále bylo cílem zaměřit se na prověření možného synergického účinku LA-12 a látky TRAIL na in vitro modelu nádorových buněk tlustého střeva a konečníku. Zjistili jsme, že LA-12 v našich pokusech vykazovala antiproliferační a apoptotický účinek u buněčné linie kolorektálního karcinomu. Tento efekt byl nezávislý na přítomnosti p53. Zajímavým zjištěním byl i fakt, že LA-12 posiluje apoptózu indukovanou látkou TRAIL. Za tento efekt bylo zodpovědné zvýšení exprese receptorů pro TRAIL DR4 a DR5 na cytoplazmatické membráně. Předkládaná práce, studující protinádorový účinek LA-12, ať už samotné nebo v kombinaci s TRAIL, přináší poznatky, které mohou směřovat k využití v klinické praxi.

Abstract:

Colorectal cancer is the third most common form of cancer disease. The main aim of the anticancer therapy is to selectively induce apoptosis in cancer cell while spanning the other cells. Platinum compounds are anticancer drugs used in the therapy of colorectal cancer. Recently, platinum (IV) drugs have been introduced as an important approach to the treatment of cancer. Novel promising anticancer adamantylamine Pt(IV) complex LA-12 was found to be highly effective in various cancer cells representing different types of tissues and to overcome resistance to conventional platinum drug cisplatin. TRAIL is an intensively studied promising candidate for cancer therapy. However, some cancer cells are resistant to its effects. Therefore it is necessary to elucidate TRAIL signaling and resistance mechanism. It is possible to overcome resistan¬ce and increase apoptosis, e.g. by combination of TRAIL with platinum compounds. Our study provided basic information concerning LA-12 cytotoxic and possible synergic effect in combination with TRAIL using in vitro model of colorectal cancer cell line. We showed that LA-12 alone has antiproliferative and apoptotic effect. These results were more obvious using LA-12 in combination with TRAIL. Mechanism of LA-12 alone was independent on status of protein p53. LA-12 in combination with TRAIL increased apoptotic signal. It was caused by increase in expression of receptors for TRAIL DR4 and DR5 on plasmatic membrane. This work brings new insight in possible cancer therapy using platinum drugs in combination with TRAIL.

Keywords

kolorektální karcinom, colorectal cancer, apoptóza, apoptosis, platinová cytostatika, platinum drugs, LA-12, TRAIL, protein p53

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 30. 4. 2009

Thesis defence

• Date of defence: 12. 6. 2009
• Supervisor: prof. RNDr. Jiřina Hofmanová, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biochemistry / Biochemistry