Struktura a dynamika cytochromu P450

Mgr. Tereza HENDRYCHOVÁ

Disertační práce

Structure and Dynamics of Human Cytochrome P450

Abstract:

The aim of this work was to study the flexibility and dynamics of most important human drug metabolizing Cytochromes P450. Molecular dynamics simulations were used as the main technique but all observations were cross-checked against available experimental data. The data acquired from molecular dynamics simulations and presented in this work showed together with the experimental data various aspects of flexibility of human microsomal CYPs. In addition, the stability of considered enzymes was described, the active site properties and its behavior was documented and the solvation of active site was analyzed. The high pressure simulations allowed us the deeper insight into the problem of CYP pressure compressibility and it provided detailed structural information about the whole enzyme as well as its active site cavity. The second part of this thesis describes the long time scale (100+ ns) simulations. In the last part of this work the changes in compressibility of CYP2D6 upon quinidine binding are shown.

Abstract:

Předložená disertační práce se zabývá popisem flexibility a dynamiky savčích forem cytochromů P450. V první části práce jsou u vybraných systémů sledovány základní veličiny popisující vlastnosti cytochromů sledované během molekulové dynamiky, např. B-faktory, RMSD, gyrační poloměr, flexibilní regiony, dále pak chování aktivního místa a jeho solvataci a další. Tyto údaje jsou korelovány s experimentálními výsledky (zejména z UV/VIS spektroskopie) a jsou popsány matematickou rovnicí. Je zde sledován vliv vysokého tlaku (300 MPa) na chování jednotlivých systémů. V druhé části práce jsou studovány dlouhé molekulově-dynamické simulace (100+ ns) a opět je posuzován vliv vysokého tlaku na jednotlivé systémy. Poslední část práce je věnovaná studiu CYP2D6 a navázáním jednoho z jeho substrátu ? quinidinu do aktivního místa.

Keywords

cytochromy P450, molekulová dynamika, flexibilita, kanály, solvatace, aktivní místo, vysoký tlak, normální tlak, quinidine, UV/VIS a Ramanova spektroskopie

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 4. 9. 2012

Zveřejnit od: 4. 9. 2012

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: Doc. RNDr. Michal Otyepka, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Chemie / Fyzikální chemie