Kortiko- subkortikální aktivace u cervikální dystonie a její modifikace terapií botulotoxinem

MUDr. Robert OPAVSKÝ

Doctoral thesis

Cortico- subcortical activation in cervical dystonia and its modification with botulinum toxin

Abstract:

Etiopatogeneze idiopatických fokálních dystonií není dosud do detailů objasněna. Poznatky z elektrofyziologických, zobrazovacích a behaviorálních studií i klinická pozorování naznačují významnou roli nedostatečné inhibice, dysfunkcí somatosenzitivního systému, poruch senzitivně-motorické integrace a neuroplasticity v okruzích v okruzích kortex-bazální ganglia-thalamus-kortex. Nejúčinnější terapeutickou modalitu fokálních dystonií představuje v současné době intramuskulární aplikace botulotoxinu (BoNT-A). Kromě dobře známého periferního efektu naznačují některá pozorování i možné centrální účinky tohoto neurotoxinu. Cílem dizertační práce bylo pomocí pomocí BOLD metody funkční magnetické rezonance (fMRI) porovnat senzitivní a motorickou cerebrální aktivaci v okruzích reprezentujících nepostiženou část těla u pacientů s fokální dystonií a zdravých dobrovolníků. Dalším cílem bylo posouzení BOLD změn indukovaných léčbou botulotoxinem typu A u pacientů. V první studii byla testována motorická úloha, při které byl prováděn náročný pohyb prstů ruky, významně závislý na proprioceptivní aferentaci. Pomocí fMRI bylo vyšetřeno 7 pacientů trpících rotační torticollis a 9 zdravých dobrovolníků, vyšetření pacientů bylo opakováno 4 týdny po aplikaci BoNT-A. Tato studie přinesla tři hlavní výsledky. Prvním z nich je nález celkové redukce rozsahu kortikální aktivace vyvolaná pohybem v kontralaterálním sekundárním somatosenzitivním kortexu (S2) u pacientů s CD před léčbou ve srovnání s kontrolami. Druhým je pozorovaná redukce aktivace v suplementární motorické oblasti (SMA) a dorzálním premotorickém kortexu (PMd) u pacientů s CD po BoNT-A terapii dystonických svalů. Třetím výsledkem je nález snížené aktivace bazálních ganglií na aktivační mapě vyvolané pohybem ruky u pacientů s CD po léčbě botulotoxinem ve srovnání s kontrolami. V druhé části prezentované práce byla testována somatosenzitivní elektrická stimulace nervus medianus v oblasti zápěstí. V této studii bylo vyšetřen stejný soubor subjektů, vyšetření pacientů bylo opakováno 4 týdny po aplikaci BoNT-A. Výsledky této funkčně-zobrazovací studie prokázaly oslabení somatosenzitivní aktivace u pacientů s CD ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Pacienti trpící CD před léčbou vykazovali po elektrické stimulaci deficientní aktivaci v kontralaterálním S2 a inzule, následná terapie BoNT-A vedla k obnovení BOLD aktivity v těchto kortikálních oblastech spolu se zvýšením aktivace v kontralaterálním dolním lobulus parietalis inferior. Tyto výsledky představují funkčně-zobrazovací důkaz, že abnormality senzitivně-motorické aktivace se vyskytují i mimo okruhy kontrolující postiženou část těla u CD. Dále tyto studie extendují elektrofyziologická pozorování, že efekty BoNT-A mají korelát i na úrovni CNS a tyto účinky nejsou omezeny na kortikální a subkortikální reprezentaci léčených svalů.

Abstract:

The etiopathogenesis of idiopathic focal dystonias has not been fully elucidated yet. Data from electrophysiological, imaging and behavioral studies as well as clinical observations suggest the importance of insufficient inhibition, disorders of somatosensory system, abnormalities of sensorimotor integration and neuroplasticity within the circuits cortex-basal ganglia-thalamus-cortex. Botulinum toxin type A (BoNT-A) is currently considered to be one of the most effective therapeutic options in the management of focal dystonias. Besides its well-known peripheral effect, several observations also suggest BoNT-A effects at the central nervous system level. The presented thesis had two aims, first to compare sensorimotor network activation beyond the representations of the affected body part using blood oxygenation level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI) in focal dystonia patients and controls, and second, to determine BOLD activation changes induced by BoNT-A therapy in the patients. Considering the fact that the majority of information on pathogenesis of focal dystonias originated from studies on patients with focal hand dystonia, whereas the data about cervical dystonia (CD), the most frequent type of focal dystonia, are relatively limited, we chose to study this clinical entity. In the first study, a skilled motor task performed with fingers of the unaffected hand was tested. This type of movement was employed for its engagement of proprioceptive afferentation. Seven patients suffering from rotational torticollis and nine healthy controls were examined; the examination was repeated 4 weeks after BoNT-A application into dystonic neck muscles. This experiment brought three main findings. First, we report reduced overall extent of hand movement-related cortical activation but greater focal BOLD signal change in the contralateral secondary somatosensory cortex (S2) in CD patients compared to controls. Secondly, we have observed reduction of supplementary motor area (SMA) and dorsal premotor cortex (PMd) activations in CD patients following BoNT-A treatment of dystonic muscles. Thirdly, the post-treatment motor activation maps of CD patients show significantly weaker basal ganglia activation compared to controls. In the second part of the presented work, electrical median nerve stimulation at the wrist was employed. The same group of subjects as in the first study was examined, the examination was repeated 4 weeks after BoNT-A application to dystonic neck muscles. The findings of this imaging study revealed attenuated somatosensory processing in CD patients compared to healthy subjects. CD patients before treatment showed deficient activation in the contralateral S2 and insula following electrical median nerve stimulation and subsequent BoNT-A therapy restored BOLD activity in these cortical areas and increased activation in the contralateral inferior parietal lobule. These results provide imaging evidence that abnormalities in sensorimotor activation extend beyond circuits controlling the affected body parts in cervical dystonia. The study also supports observations that BoNT-A effect has a correlate at central nervous system level, and such effect may not be limited to cortical and subcortical representations of the treated muscles.

Keywords

cervikální dystonie, funkční magnetická rezonance, botulotoxin, somatosenzitivní, motorický

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 5. 2012

Accessible from:: 11. 5. 2012

Thesis defence

• Date of defence: 12. 9. 2012

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Neurology / Neurology