Mechanismy zodpovědné za zhoršenou mobilizaci CD34+ buněk u pacientů s mnohočetným myelomem léčených anti-CD38 terapií

Mgr. Ondřej VENGLÁŘ

Doctoral thesis

Mechanisms responsible for impaired CD34+ cell mobilisation in multiple myeloma patients treated with anti-CD38 therapy

Abstract:

High-dose induction therapy followed by CD34+ cell mobilization and autologous stem cell transplantation represents standard of care for transplant-eligible patients with multiple myeloma. However, anti-CD38 monoclonal antibodies, which were proved to be highly effective against myeloma cells, were associated with mobilization impairment and delayed post-transplant hematopoietic recovery by an unknown mechanism. Although the sub-optimal harvest of CD34+ cells might pose a complication in the treatment process, vast majority of patients treated with regimens containing daratumumab or isatuximab reach a necessary minimum of collected CD34+ cells for successful transplantation (>2 x 106 CD34+ cells/kg) due to prolonged apheresis and administration of costly mobilization enhancer plerixafor. As a main project of the PhD research, the effect of induction regimens containing anti CD38 therapy on CD34+ cells using flow cytometry and transcriptomics was investigated and for the first time, we were able to provide an insight into the mechanism behind the impairment of CD34+ cell mobilization upon the treatment with anti-CD38 monoclonal antibodies. Furthermore, other publications from the myeloma field are presented as a result of broad research cooperation of the author as a flow cytometry specialist, including an extensive review on the functional impairment of NK cells occurring in multiple myeloma, which served as a basis for the design of conventional and full-spectrum cytometry panels in the research of extramedullary tumor microenvironment and immunomonitoring of myeloma patients. Other publications include large study which re-defined the threshold percentage of circulating tumor plasma cells for high-risk (or plasma cell leukemia-like) myeloma and the study identifying the function of deubiquitinase OTUD1 in Ig production.

Abstract:

Vysokodávková indukční terapie následovaná mobilizací CD34+ buněk a autologní transplantací kmenových buněk představuje standardní péči u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří mohou podstoupit transplantaci. Avšak, použití anti-CD38 monoklonálních protilátek, které jsou prokazatelně účinné proti myelomovým buňkám, bylo spojeno se zhoršenou mobilizací a zpožděnou obnovou hematopoézy po transplantaci. Ačkoli suboptimální sběr CD34+ buněk může představovat komplikace v průběhu léčby, většina pacientů léčených režimy obsahujícími daratumumab nebo isatuximab dosahuje nezbytného minimálního počtu získaných CD34+ buněk pro úspěšnou transplantaci (>2 x 106 CD34+ buněk/kg) v důsledku prodloužené aferézy a podávání nákladného mobilizačního induktoru plerixaforu. Hlavním projektem doktorského výzkumu byla analýza vlivu indukčních režimů obsahujících anti-CD38 terapii na CD34+ buňky prostřednictvím průtokové cytometrie a transkriptomiky, přičemž jsme byli poprvé schopni nastínit možný mechanismus narušení mobilizace CD34+ buněk po léčbě anti-CD38 monoklonálními protilátkami. Dále jsou prezentovány další publikace z oblasti výzkumu mnohočetného myelomu jako výsledek široké výzkumné spolupráce autora jako specialisty na průtokovou cytometrii, včetně rozsáhlého review zaměřeného na NK buňky a jejich efektorovou funkci, které posloužilo jako podklad pro návrh panelů pro konvenční a spektrální cytometrii ve výzkumu mikroprostředí a imunomonitoringu pacientů s myelomem a extramedulární nemocí. Mezi spoluautorské publikace patří rozsáhlá studie, která nově definovala nižší procento pro množství cirkulujících nádorových plazmatických buněk v periferní krvi u pacientů s vysoce rizikovým myelomem (který je podobný plazmocelulární leukemii) a dále pak studie identifikující funkci deubikvitinázy OTUD1 v produkci Ig.

Keywords

Mnohočetný myelom, anti-CD38 monoklonální protilátky, CD34+ buňky, mobilizace

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 11. 2023

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: MUDr. Tomáš Jelínek, MUDr. Tomáš Jelínek

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology