Neziskové léky: Aktivita komplexu disulfiramu (antabusu) s mědí proti buněčné linii odvozené od osteosarkomu

Petr DANĚK

Bachelor's thesis

Non-profit drugs: The activity of disulfiram-copper complex against a cell line derived from osteosarcoma

Abstract:

Osteosarkom je závažné rakovinné onemocnění postihující především děti a mladistvé. Každý rok zaznamenají lékaři více než 2 miliony nových případů osteosarkomu. Léčba této choroby je ve srovnání s minulostí poměrně efektivní, nicméně u metastatického osteosarkomu, kterým trpí každý pátý pacient, je šance na přežití pouze 60 %. K léčbě se používají vysoké dávky agresivních chemoterapeutik v kombinaci s chirurgickými zákroky, které mohou zahrnovat i amputaci postižených končetin. Vědci se proto snaží nalézt nová, efektivní a zároveň šetrná léčiva. Vhodným cílem takových léčiv se zdá být proteazom, neboť jeho inhibice je pro rakovinné buňky letální. V současnosti se v klinické praxi inhibitory proteazomu (bortezomib a carfilzomib) využívají pouze k léčbě krevních nádorů, protože proti solidním tumorům nebyly efektivní. Jako inhibitor proteazomu byl identifikován také diethyldithiokarbamátový komplex s mědí, který vzniká reakcí měďnatého iontu s metabolity starého léčiva antabusu, u nějž byla už dříve zaznamenána biologická aktivita proti solidním tumorům in vivo. Experimentálně bylo prověřeno, že diethyldithiokarbamátový komplex s mědí je vůči buněčné linii odvozené od osteosarkomu vysoce toxický s hodnotou IC50 = 1,3 ?mol/l. Silná in vitro toxicita vůči buňkám osteosarkomu, pravděpodobná schopnost potlačovat pevné tumory in vivo a zanedbatelné vedlejší účinky naznačují, že by antabus v kombinaci s mědí mohl být vhodným přípravkem pro léčbu osteosarkomu. Antabus má navíc potenciál stát se tzv. neziskovým lékem, protože se jedná o levný přípravek, na nějž se již nevztahují patentová práva, a sejmout tak ze zdravotnických systémů nesmírnou finanční zátěž, kterou léčba rakoviny představuje. Právě díky velmi nízkým nákladům antabusu, a tedy jeho neziskovosti, nebude žádná z farmaceutických firem do takovéto ztrátové investice vkládat peníze. Z tohoto důvodu je třeba zaplatit jeho klinické testy z veřejných zdrojů, o což se snaží např. Bostonská společnost GlobalCures, se kterou naše laboratoř spolupracuje.

Abstract:

Osteosarcoma is a serious cancer prevalent among children and young people. There are more than 2 millions of newly diagnosed osteosarcomas per year globally. Compared to the past, the treatment of osteosarcoma is rather successful, yet every fifth patient suffers with the metastatic form of osteosarcoma with a chance to survive about 60 %. High doses of aggressive chemotherapeutic agents and surgery, which might involve even dismemberment of the affected limb, are used. Hence, researchers are trying to develop new, more effective and safer drugs. The suitable target for new anticancer drugs is proteasome, which is essential for the cancer cell viability. Proteasome inhibitors (bortezomib, carfilzomib) are used for the treatment clinically used for treatment of multiple myeloma, but are ineffective in solid tumors. The diethyldithiocarbamate complex with copper has been identified as a proteasome inhibitor. The complex is a product of the reaction of the copper (II) ion and diethyldithiocarbamate, the metabolite of the old drug antabuse (disulfiram), which shows intriguing biological activity against solid tumors in vivo. It has been determined that diethyldithiocarbamate-copper complex is highly toxic for the U-2 OS cell line derived from an osteosarcoma patient with the IC50 = 1,3 ?mol/l. Strong in vitro toxicity against osteosarcoma cells, the potential ability to suppress solid tumours in vivo, and low level of adjacent effects suggest antabuse with copper could become the potent agent in the osteosarcoma therapy. Because its patent laws have been expired, antabuse is generic, i.e. very inexpensive drug. Thus, antabuse has been proposed to become pilot case of so-called non-profit drugs which could take off the enormous financial burden of the cancer treatment from the healthcare systems. Problem is that pharmaceutic industry won?t invest into clinical trials of drugs which can?t produce any profit. Thus, clinical trials of antabuse should be paid from the public resources, what is the intention of Boston-based GlobalCures, nonprofit organization we are collaborating with.

Keywords

Proteazom, inhibice proteazomu, ubikvitin, NF-kappaB, bortezomib, Velcade, cílená léčba

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 25. 4. 2013

Accessible from:: 25. 4. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 27. 5. 2013
• Supervisor: Mgr. Boris Cvek, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology