Analýza klinických a molekulárně biologických dat u pacientů s myeloproliferativním onemocněním

Bc. Tereza Borošová

Bachelor's thesis

Analysis of clinical and molecular data of patients with myeloproliferative disorders

Abstract:

Rozvoj sekvenačních metod nukleových kyselin vedl k hlubšímu porozumění různým nádorovým onemocněním včetně skupiny myeloproliferativních neoplázií. Myeloproliferativní neoplázie (MPN) označuje skupinu diagnóz postihujících myeloidní řadu. MPN je u většiny pacientů vyvolána mutacemi vedoucími k narušení JAK-STAT signální dráhy, což způsobuje poruchy krvetvorby. MPN je vzácné onemocnění a stejně jako jiná hematologická onemocnění je intenzivně zkoumáno, přesto zůstává řada otázek stále nezodpovězena. V předkládané práci jsme analyzovali spektrum genů s mutacemi přítomných u pacientů s MPN. K analýze byla využita data získaná sekvenováním pomocí panelu sloužícího k detekci mutací v 37 genech spojených s myeloproliferativními onemocněními. S využitím metod z analýzy přežití, konkrétně Kaplan-Meierových křivek a Coxových modelů proporcionálních rizik, jsme také ověřovali vliv nejčastějších mutací v genech JAK2 a CALR a vliv konkrétního typu MPN na úspěšnost zvolené léčby. Potvrdili jsme významný podíl mutace v genu JAK2 i rozdílná spektra mutací pro jednotlivé typy MPN. Analýza délky první nebo druhé léčby ukázala vliv konkrétního typu MPN na riziko selhání léčby a její účinnost. Dle našich dat ovlivňuje přítomnost mutací v genech JAK2 a CALR riziko selhání léčby. Tato práce je z hlediska analýz rizika selhání léčby v rámci studia této nemoci unikátní, jednalo se o pilotní studii, jejímž limitem je malý počet analyzovaných vzorků způsobený krátkou dobou od zavedení metody sekvenování vzorků v laboratoři Centrum molekulární biologie a genetiky na Interní hematologické a onkologické klinice Fakultní Nemocnice Brno, která poskytla data pro tuto práci.

Abstract:

The development of nucleic acid sequencing methods resulted in deeper understanding of diverse cancers, including the group of myeloproliferative neoplasms. The myeloproliferative neoplasms (MPNs) include several disorders of the myeloid linage (ie, BCR-ABL-positive chronic myelogenous leukemia (CML), chronic neutrophilic leukemia (CNL), polycythemia vera (PV), primary myelofibrosis (PMF), essential thromobocythemia (ET), chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (CEL-NOS), mastocytosis, and unclassifiable myeloproliferative neoplasm). Apart from CML and mastocytosis, most of the MPNs arise malignant clones bearing mutations that cause the disturbance of the JAK-STAT signaling pathway. MPNs are similarly as other hematological malignancies, intensively explored. Nevertheless, many problems still remain unsolved. In our study, we focused on the group of BCR-ABL-negative MPNs and analysed the spectrum of genes with mutations. The input data was obtained by sequencing the panel of 37 genes. The set of genes was selected based on their frequency in myeloproliferative disorders. Effect of the treatment on the patients bearing mutations in the JAK2 and CALR genes and on the distinct subtype of MPN were studied using the survival analysis methods, particularly the Kaplan-Meier curves and the Cox Proportional-Hazards Models. The significant proportion of the mutation in the JAK2 gene and different mutation spectra were confirmed for individual types of MPN. Analysis of the first and the second treatment duration showed the influence of the particular type of MPN on the treatment effectiveness and the risk of failure. Our data confirmed that the mutations in the JAK2 and CALR genes influence the risk of the treatment failure. The risk of the treatment failure analysis in this study is a unique pilot study limited by the low sample size, which was caused by the short time since introducing this panel sequencing in the diagnostics. Data was provided by the Centre for molecular biology and genetics at the Departments of Internal medicine – Hematology and oncology, University Hospital, Brno.

Keywords

Coxův model proporcionálních rizik, Kaplan-Meierův odhad, poměr rizik, analýza přežití, circos, myeloproliferativní onemocnění, mutace v genu JAK2, mutace v genu CALR, Cox proportional hazards model, Kaplan–Meier estimator, hazard ratio, survival analysis, myeloproliferative neoplasm, JAK2 mutation, CALR mutation

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 31. 5. 2021

Thesis defence

• Date of defence: 1. 7. 2021
• Supervisor: Mgr. Lenka Radová, Ph.D.
• Reader: Mgr. Bc. Silvie Bělašková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Experimental Biology / Mathematical Biology