Syntéza inhibitorů CHK1 kinázy na bázi pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu

Mgr. Ondřej Hylse

Bachelor's thesis

Synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based inhibitors of CHK1 kinase

Abstract:

Myšlenka využití inhibitorů proteinových kináz jako prostředků k cílené léčbě nádorových onemocnění je poměrně nová. Tato práce je zaměřena na syntézu inhibitorů checkpoint kinázy 1 (CHK1) na bázi pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu. CHK1 se značnou měrou podílí na zastavení buněčného cyklu v případě, že je poškozena DNA, čímž dává buňce čas na opravu všech chyb. Tato na první pohled záslužná činnost je však nežádoucí v případě, kdy CHK1 takto pomáhá přežít nádorovým buňkám. Moderní chemoterapie dnes k usmrcení rakovinotvorných buněk často využívá DNA-poškozující látky. Když ovšem bude mít buňka mechanismy, jak takové poškození (částečně) opravit, efektivita výše popsané léčby značně poklesne. Vhodně načasovaná inhibice CHK1 kinázy by proto mohla vyvolat synergický efekt, kdy by v kombinaci s DNA-poškozujícím cytostatikem poskytla žádanou účinnost. Práce mimo jiné popisuje syntézu dvou CHK1 inhibitorů, včetně výsledků biologického testování jednoho z nich. Také je popsána počáteční optimalizace navrhnuté metodiky přípravy látek, která využívá kombinatoriální Suzukiho reakci na dihalogenovaném substrátu.

Abstract:

A number of protein kinase inhibitors have been developed in recent years to be used in modern oncology. This thesis deals with the synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based checkpoint kinase 1 (CHK1) inhibitors. CHK1 controls the cellular response to DNA damage and is involved in cell cycle arrest. This arrest provides the cell with time to do all necessary repairs. This desirable function may, however, become detrimental in case the cell cycle arrest protects cancer cells against DNA damage. Since modern chemotherapy uses DNA-damaging agents to kill cancer cells, the reparative mechanism described above can diminish the effectivity of such treatment. Inhibition of CHK1 could then create „synthetic lethal“ response – the combination of it with DNA-damaging agent could provide desired response. The thesis describes the synthesis of two CHK1 inhibitors including the biological testing of one of them. In addition, the optimization of methodology based on combinatorial use of the Suzuki coupling on dihalogenated substrate is reported.

Keywords

proteinové kinázy, inhibitory proteinových kináz, CHK1, SCH 900776, buněčný cyklus, pyrazolo[1, 5-a]pyrimidin, protein kinase, protein kinase inhibitor, cell cycle

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 16. 5. 2011

Thesis defence

• Date of defence: 23. 6. 2011
• Supervisor: doc. Mgr. Kamil Paruch, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Chemistry / Chemistry