Oční komplikace u pacientů s revmatoidní artritidou

MUDr. Veronika Matušková, Ph.D., FEBO

Doctoral thesis

Ocular complications in patients with rheumatoid arthritis

Abstract:

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění charakterizované polyartikulární synovitidou. Postihuje 1–2 % dospělé populace, častější je u žen. Podle přítomnosti revmatoidního faktoru ji rozdělujeme na seropozitivní a seronegativní RA. Podle anatomického nálezu a změn na RTG snímcích rozlišujeme 4 stadia RA (I – IV). Oční komplikace patří mezi extraartikulární komplikace RA, objevují se u 30 % pacientů s RA. Rozlišujeme primární oční komplikace způsobené vlastním onemocněním (keratoconjunctivitis sicca, keratitida, skleritida, episkleritida, retinální vaskulitida) a sekundární oční komplikace, které jsou nežádoucím účinkem farmakoterapie RA. Mezi tato postižení patří především steroidní glaukom a zadní miskovitá katarakta během terapie steroidy a makulopatie v důsledku terapie (hydroxy)chlorochinem. V patogenezi RA hrají důležitou roli zánětlivé faktory, hlavně tumour necrosis faktor alfa TNFalfa. U pacientů s RA jsou vyšší hladiny TNFalfa v séru a v synoviální tekutině. Polymorfizmus v pozici 308 genu pro TNFalfa ovlivňuje dle některých prací hladiny TNFalfa a tím i aktivitu RA. Dalším důležitým zánětlivým faktorem, který se podílí na rozvoji RA je interleukin 6 (IL-6). Oba tyto cytokiny se pravděpodobně podílí na vzniku očních komplikací. U pacientů se syndromem suchého oka byly prokázány vyšší hladiny IL-6 v konjunktiválním epitelu. Také byla popsána zvýšená exprese TNFalfa genu a zvýšená exprese IL-6 genu na keratocytech obklopujících rohovkový vřed u pacientů s RA. Cílem této práce bylo posoudit souvislost mezi výskytem primárních a sekundárních očních komplikací a seropozitivní RA, stadiem RA, délkou trvání RA, polymorfizmem -308 TNFalfa a polymorfizmem -174 IL-6. Soubor tvořilo celkem 147 pacientů, 24 mužů a 123 žen. Průměrný věk byl 61,3 let (SD 14,5). Z tohoto souboru bylo 54,4 % pacientů seropozitivních. Průměrná doba trvání revmatoidní artritidy byla 10,1 roku, SD 9,0. Stadium I RTG změn bylo přítomno u 21 pacientů, stadium II u 65 pacientů, stadium III u 44 pacientů a stadium IV u 17 pacientů. RA trvala déle než 10 let u 51,7 % pacientů. Systémovou terapii steroidy užívalo 73,5 % pacientů (nster = 108), průměrná doba trvání léčby byla 6,5 roku, SD 5,3. U všech pacientů byla odebrána osobní anamnéza, farmakologická anamnéza a oční anamnéza. Každý pacient podstoupil komplexní oftalmologické vyšetření se zaměřením na posouzení syndromu suchého oka. U všech pacientů byl vyšetřen polymorfizmus v pozici 308 genu pro TNFalfa a v pozici -174 IL-6. Ke statistickému zpracování dat byl použit chí kvadrát (X2) pro nominální proměnné pro 2, 3 a 4 stupně volnosti. Syndrom suchého oka (SSO) jsme prokázali u 75,5 % pacientů, těžký SSO u 38,8 % pacientů, rohovkové komplikace u 6,8 % pacientů, iridocyklitidu u 3,4 % pacientů, skleritidu u 1,4 % pacientů, episkleritidu u 2,7 % pacientů, intermediální uveitidu u 2,0 % pacientů a komplikace na očním fundu u 8,8 % pacientů. Ze 108 pacientů užívajících systémově steroidy byla zadní miskovitá katarakta přítomna u 26,9 % a glaukom u 11,1% pacientů. Prokázali jsme statisticky významnou souvislost mezi výskytem zadní miskovité katarakty a přítomností seropozitivní revmatoidní artritidy (X2 = 5,023) u pacientů užívajících steroidy. Neprokázali jsme statisticky významnou souvislost mezi výskytem primárních a sekundárních očních komplikací a stadiem RA dle Steinbrockera. Prokázali jsme statisticky významnou souvislost mezi výskytem těžkého syndromu suchého oka (X2= 4,900) a výskytem komplikací na očním fundu (X2 = 6,187) a délkou trvání revmatoidní artritidy déle než 10 let. Prokázali jsme statisticky významnou souvislost mezi přítomností genotypu AA polymorfizmu -308 TNFalfa a výs

Abstract:

kytem iridocyklitidy (X2 = 14,679), výskytem episkleritidy (X2 = 18,015) a přítomností intermediální uveitidy (X2 = 23,854). Neprokázali jsme statisticky významnou souvislost mezi výskytem primárních nebo sekundárních očních komplikací a polymorfizmem -174 genu pro interleukin 6. Neprokázali jsme vyšší výskyt očních komplikací u seropozitivních pacientů oproti pacientům seronegativním. Důležitějším faktorem z hlediska rizika vzniku očních komplikací je délka trvání RA. Na rozvoji primárních očních komplikací se pravděpodobně podílí tumour necrosis faktor alfa a s ním i polymorfizmus v pozici 308 v genu pro TNFalfa. Přestože interleukin 6 hraje roli při rozvoji syndromu suchého oka, polymorfizmus v pozici 174 genu pro interleukin 6 neovlivňuje vznik očních komplikací.

Abstract:

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease, characterized by polyarticular synovitis. It occurs in 1–2 % of adult population, it is more frequent in women. We differentiate seropositive and seronegative RA, according to the presence of rheumatoid factor. RA can be divided into four stages (I-IV), according to anatomic finding and changes in X-ray. Ocular disorders belong to extraarticular complications, they occur in 30 % of the patiens with RA. We distinguish primary ocular complications caused by the disease itself (keratoconjunctivitis sicca, keratitis, skleritis, episcleritis, retinal vasculitis) and secondary complications that are adverse effects of RA pharmacotherapy. Some of these complications are steroid glaucoma and posterior subcapsular cataract induced by steroid therapy and maculopathy in consequence of therapy by (hydroxy)chlorochin In pathogenesis of the rheumatoid arthritis, inflammatory cytokines play an important role, mainly tumour necrosis factor alfa (TNFalfa). Elevated levels of TNFalfa in serum and in synovial fluid are present in patiens with RA. Polymorfismus at position -308 of the TNFalfa gene influences according to some studies levels of TNFalfa and in this way activity of RA as well. The next important inflammatory factor, which participates in development of RA, is interleukin 6 (IL-6). Both of these cytokines take a share in formation of ocular complications. It was proved that IL-6 levels are elevated in conjunctival epithelium in patiens with dry eye disease. It was publishled that there is an extended expression of TNFalfa gene and IL-6 gene in the keratocytes surrounding the corneal ulcerations in patiens with RA. The objective of this cross sectional study was to evaluate the occurrence of primary and secondary ocular complications in patients with RA and evaluate the association between its occurence and seropositive RA, stage od RA, duration of RA, TNFalfa -308 polymorphism and IL-6 -174 polymorphism. The group consisted of 147 patients with rheumatoid arthritis, 123 of them being females and 24 males, the average age being 61.3 years (SD 14.5). 54,4 % of the patients of this group were seropositive. The average duration of RA was 10,1 years (SD 9,0). Stage I of RA was present in 21 patients, stage II in 65 patients, stage III in 44 patients and stage IV in 17 patients. Rheumatoid arthritis lasts more than 10 years in 51,7 % of the patients. The systemic steroid therapy was used in 73,5 % of the patients (nster = 108), the average duration of therapy was 6,5 years (SD 5,3). We found out patients disease, his pharmacotherapy and the presence of ocular complications. Every patient underwent a complex ophthalmologic examination, specialized on the quality of lacrimal film. Genotyping for the polymorphisms of -308 TNFalfa gene and -174 IL-6 gene was perfomed by polymerase chain reaction- restriction fragment length analysis. The statistical evaluation was carried out by means of Pearsons association test for nominal variables. We found out dry eye syndrome in 75,5% patients in our group, severe dry eye syndrome in 38,8 % of the patients, corneal complications in 6,8 % of the patients, iridocyclitis in 3,4 % of the patients, scleritis in 1,4 % of the patients, episcleritis in 2,7 % of the patients, intermediate uveitis in 2,0 % of the patients and ocular fundus lesions in 8,8 % of the patients. Posterior subcapsular cataract was present in 26,9 % of the patients and steroid glaucoma in 11,1 % of the patients using systemic steroid therapy (nster = 108). We found statistically significant association between the occurrence of posterior subcapsular cataract and seropositive RA (X2 = 5,023) in patiens using systemic steroid therapy. We did not find any statistically significant association between primary and secondary ocular complications and the stage of RA. There was a statistically significant association between the duration of RA for more than 10 years and the occurrence

Abstract:

of a severe dry eye syndrome (X2= 4,900) and the presence of ocular fundus lesions (X2 = 6,187). We found a statistically significant association between AA -308 TNFalfa polymorphism and the occurrence of iridocyclitis (X2 = 14,679) There is not any higher occurrence of ocular complications in patients with seropositive rheumatoid arthritis and in patients with severe forms of RA as well. More important element in term of risk of ocular complications is the duration of rheumatoid arthritis. Tumour necrosis factor alfa and also -308 TNFalfa polymorphism probably participate in development of ocular complications in patients with rheumatoid arthritis. In spite of interleukin 6 implicates formation of dry eye syndrome -174 polymorphism in IL-6 gene does not influence the presence of ocular complications in patients with rheumatoid arthritis.

Keywords

oční komplikace, revnatoidní artritida, interleukin 6, tumor nekrosis faktor alfa, polymorfismus, syndrom suchého oka, oko ocular complications, rheumatoid arthritis, tumour necrosis factor alfa, polymorphism, keratoconjunctivitis sicca, eye, TNFalfa, IL-6

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 3. 10. 2007

Thesis defence

• Date of defence: 3. 10. 2007
• Supervisor: doc. MUDr. Zuzana Hlinomazová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
General Medicine / Ophthalmology