Studium potenciálu přírodních látek překonat resistenci k protinádorové terapii

Bc. Kristýna Nejezová

Master's thesis

Study of the potential of natural products to overcome resistance to anticancer therapy

Abstract:

Mnohočetná léková resistence je jednou z nejčastějších příčin selhání protinádorové terapie. Jedná se o stav, kdy jsou nádorové buňky odolné k mnoha typům léčiv bez strukturní, či funkční podobnosti. Je tedy snaha nalézt látky, které by byly schopny rezistenci překonávat. Tato práce se zabývá studiem 15 flavonoidů izolovaných z Morus alba (morušovník bílý), o většině z nichž nejsou biologické účinky známé. Studium je zaměřeno na schopnost překonat rezistenci leukemických linií. Rezis-tence je v jednom případě zapříčiněna nadprodukcí membránové pumpy P-glykoproteinu. Modulace tohoto transportéru pomocí přírodních látek může mít široké využití v kombinaci s konvenčními cytostatiky, které jsou substrátem P-gp. Ve druhém případě je resistence dána poruchami apoptózy. Je tedy snaha najít lát-ky, které mohou indukovat jiný typ buněčné smrti (například nekroptózu) a tuto rezistenci obejít. Schopnost blokovat P-gp byla prokázána u moracinu O, moracinu P, mulberrofura-nu A, mulberrofuranu B, albanolu B, albafuranu C a mulberrosidu C. Všechny tyto látky měly i schopnost potencovat cytotoxicitu DOXO. Nejvýraznější cytotoxický efekt vykazoval albanol B, který také zastavoval buněčný cyklus v G2/M fázi. Dále to byl morusin, který měl větší cytotoxický efekt na rezistentní linie. Po jeho půso-bení docházelo k hromadění buněk v sub-G1 fázi buněčného cyklu a také ke štěpení PARP. Podobnou cytotoxicitu vykazoval mulberrofuran B, po jehož působení taktéž docházelo k hromadění buněk v sub-G1 a byl detekován c-PARP jako marker apoptózy. Cytotoxicita byla dále prokázána u kuwanonu C, kuwanonu S, kuwanonu U a kuwanonu H, méně u albafuranu C. Tyto látky působily více na neresistentní linie. I v jejich případě docházelo k hromadění buněk v sub-G1 fázi.

Abstract:

Multidrug resistance is one of the most common reason for treatment failure. It could be defined as resistance to a wide scale of anticancer drugs, that do not share structural or functional similarities. For that reason, there is effort to find com-pounds, which would be able to overcome this resistance. In this study, we focused on 15 flavonoids isolated from white mulberry (Morus alba). The anticancer proper-ties of most of them are unknown. Our attention was dedicated to ability of these compounds to overcome resistance in resistant leukemic cell lines. In the first case, the resistance was caused by overexpression of membrain transporter P-gp. In the second case, there was dysregulation of apoptosis in the cells, so there was effort to find compounds, that are able to induce other type of cell death, rather then apoptosis. The potential to inhibit P-gp has been proven in case of 7 flavonoids (moracin O, moracin P, mulberrofuran A, mulberrofuran B, albanol B, albafuran C a mulberrosid C). All of these compounds have been able to increase the cytotoxicity of doxorubi-cin. The most significant cytotoxic effect was observed in case of albanol B, what more, albanol B caused cell cycle arrest in G2/M. High cytotoxicity was reported for morusin, which had higher effect on resistant cell lines. After morusin treatment the accumulation of cells in sub-G1 has been observed. We also detected c-PARP after morusin treatment. Similar results were obtained for mulberrofuran B. The cytotoxicity was further demonstrated for kuwanon C, kuwanon S, kuwanon U a kuwanon H, slightly less for albafuran C. These compounds acted more against wt cell lines. Even in their case, there was cell accumulation in sub-G1phase.

Keywords

morušovník bílý, mnohočetná léková rezistence, P-glykoprotein, apoptóza, buněčný cyklus, cytotoxicyta

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2023

Thesis defence

• Date of defence: 26. 6. 2023
• Supervisor: prof. MUDr. Iva Slaninová, Ph.D.
• Reader: Mgr. Jiřina Medalová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Bioanalytical Laboratory Diagnostics in Medicine - Medical Genetics and Molecular Diagnostics / Bioanalytical Laboratory Diagnostics in Medicine - Medical Genetics and Molecular Diagnostics