Vliv variability ve vybraných genech zodpovědných za opravu dvojvláknových zlomů DNA na stárnutí

Bc. Peter Lenárt

Master's thesis

Genetic variability in double-strand break repair genes in human aging

Abstract:

Aging may be characterized as the progressive increase in the risk of death caused by a decrease of almost all bodily functions. While a great number of model organism studies have established the role of DNA damage and especially DNA double strand breaks (DSBs) as one of the main causes of aging, relatively few studies have examined whether common polymorphisms in human genes responsible for the repair of DSBs influence actual aging and mortality. This longitudinal study thus analyzes whether four common polymorphisms (rs2155209 C/T, rs7963551 G/T, rs17105278 C/T, rs2735383 C/G) in four selected genes (MRE11A, RAD52, RAD51B, NBS1) involved in DSB repair influence the hazard of age-adjusted death in a cohort of patients with defined cardiological problems. The results have shown that rs7963551 G/T polymorphisms are significantly associated with a robust increase (42 %) in the age-adjusted hazard of all-cause death when compared to TT or GG homozygotes (HR = 1.42, 95% CI : 1.06–1.91, p = 0.018). This study provides a case in point that the efficiency of DSB repair may influence aging in humans and may thus be an interesting target for potential modulation.

Abstract:

Starnutie môže byť charakterizované ako s vekom sa zvyšujúca pravdepodobnosť smrti s následkom zhoršovania prakticky všetkých funkcií organizmu. Zatiaľ čo štúdie na modelových organizmoch presvedčivo preukázali rolu poškodenia DNA, a predovšetkým dvojvláknových zlomov DNA (DSB), ako jednu z hlavných príčin starnutia, štúdie skúmajúce vplyv bežnej variability v génoch zodpovedných za opravu DSBs na starnutie a mortalitu, prakticky neexistujú. Táto longitudinálna štúdia preto analyzuje vplyv štyroch bežných polymorfizmov (rs2155209 C/T, rs7963551 G/T, rs17105278 C/T, rs2735383 C/G) v štyroch génoch (MRE11A, RAD52, RAD51B, NBS1) účastniacich sa opravy DSBs na riziko smrti, adjustované na vek a iné relevantné premenné, v kohorte pacientov s definovanými kardiovaskulárnymi problémami. Výsledky ukazujú, že rs7963551 G/T polymorfizmus v géne RAD52 je asociovaný s robustným 42% signifikantným zvýšením rizika smrti v porovnaní s homozygotmi GG a TT (HR = 1,42; 95% CI : 1,06–1.91; p = 0,018). Závery tejto štúdie podporujú predpoklad, že účinnosť opráv DSBs ovplyvňuje rýchlosť starnutia u ľudí, čo robí dráhy, podieľajúce sa na ich oprave, špeciálne zaujímavé pre prípadné modulácie.

Kľúčové slová

Starnutie, poškodenie DNA, RAD52, dvojvláknové zlomy DNA, reparačné mechanizmy poškodenia DNA, longitudinálna štúdia, Aging, DNA damage, Double strand breaks, DNA damage response, longitudinal study

Jazyk práce: Slovak

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 9. 5. 2017

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 7. 6. 2017
• Vedúci: doc. MUDr. Julie Bienertová Vašků, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / odbor:
Experimental Biology / Molecular Biology and Genetics