Prognostic and predictive markers in breast cancer - P13K signaling pathway

MUDr. Magdalena ČÍŽKOVÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Prezentované výsledky přinášejí nové informace popisující různé aspekty vlivu signální dráhy PI3K na vývoj charakteristických znaků karcinomu prsu a jeho odpověď na léčbu. Jednotlivé projekty se zabývaly tématy spojenými s touto signální dráhou počínaje receptory rodiny HER, které dráhu aktivují, přes PI3K až k nižším úrovním signalizace. Prognostický a prediktivní efekt deregulace PI3K byl hlavním tématem popisovaných projektů. Snížená exprese PIK3R1 asociovala s kratším přežitím našich pacientek. Zvláštní pozornost byla věnována mutacím PIK3CA, které jsou u karcinomu prsu velice časté. Zatímco se mutace PIK3CA projevují jako dobrý prognostický marker u pacientek neléčených inhibitory HER2, tyto mutace naopak predikují špatnou odpověď na trastuzumab. Popisované výsledky též upozorňují na roli dalších signálních drah v rozvoji karcinomu prsu, především signální dráhy Wnt. V jednom z projektů byly testovány plazmatické hladiny lapatinibu s nálezem jejich významného zvýšení oproti popisovaným účinným hladinám. Bylo provedeno zhodnocení EGFR pomocí IHC a FISH ve vzorcích karcinomu prsu. Použití různých přístupů k interpretaci odečtů ukázalo výrazné rozdíly ve finálních výsledcích. Všechna studovaná témata jsou propojena signální dráhou PI3K a potřebou prohloubit aktuální znalosti o nové užitečné informace využitelné v budoucí klinické praxi.

Abstract:

Results of the presented research projects bring information about several aspects of the PI3K signaling pathway roles in breast cancer development and treatment response. The particular projects covered the subjects connected with the signaling pathway, ranging from the HER family receptors activating the pathway, and PI3K to the downstream levels of signalisation. The prognostic and predictive effect of PI3K deregulation was the central subject of the described research. The decreased expression of PIK3R1 associated with reduced survival of our patients. A special focus was put on the PIK3CA mutations which are common in breast cancer. Whereas the PIK3CA mutations act as a good prognostic marker in patients non-treated with the HER2 inhibitors, these mutations predict a negative response to trastuzumab treatment. The described results, furthermore, draw attention to the role of several altered molecular signaling pathways in breast cancer development, especially to the Wnt signaling pathway. The lapatinib plasma levels showing the relevant increase in comparison with the already described efficient steadystate levels were also described in one of the projects. Moreover, various modifications to EGFR status assessment were compared and showed that EGFR FISH and IHC count interpretation depended significantly on method and thresholds used. All these subjects are connected by the PI3K pathway, the need to deepen current knowledge and bring new useful information applicable in future clinical practice.

Keywords

karcinom prsu, dráha PI3K, PIK3CA, PIK3R1, přežití, trastuzumab, lapatinib

Jazyk práce: English

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 22. 4. 2013

Zverejniť od: 22. 4. 2013

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 7. 7. 2013

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / odbor:
Paediatrics / Pediatrics