Monitorace imunitního systému u kriticky nemocných

MUDr. Lukáš Dadák, Ph.D.

Doctoral thesis

Monitoring the Immunity System in the Critically Ill

Abstract:

Cíl:Stanovit prediktivní hodnotu rozšířeného imunologického spektra během prvních dnů pobytu na JIP pro přežití nemocných vyžadujících dlouhodobou intenzivní péči. Typ studie: klinická, prospektivní. Soubor a metody: U nemocných, u kterých ranní vizita první den hospitalizace na JIP odhadla pobyt delší než 3 dny, byl v pravidelných 5 denních intervalech nabírán imunologický profil. V této práci popisujeme vývoj aktivace monocytů hodnocenou pomocí HLA-DR lokusu (CD14+HLA-DR+), vývoj produkce TNF-α ex vivo z plné krve po stimulaci LPS (TNF-α), hladin IL-6 a IL-10 během prvních 5 dnů hospitalizace a jejich vztah k mortalitě, povaze příjmu (primární, sekundární), základnímu onemocnění (chirurgické, trauma, interní, stavy po kardiopulmonální resuscitaci) a příjmovému APACHE II. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 167 pacientů [113 M / 54 Ž, 137 přeživší (S) /30 nepřeživších (NS)]. APACHE II při přijetí bylo 27 (21; 33). V D1 se CD14+HLA-DR+ u S a NS nelišilo - S 64% (45; 77) a NS 64% (48; 83), p=0,65. Sekundární příjmy měly statisticky významně nižší CD14+HLA-DR+ (prim 70% (55; 84), sek 60% (34; 74), p=0,001). Produkce TNF-α po stimulaci LPS in vitro u S a NS se v D1 významně lišila – S >1000 pg/ml (752; >1000) a NS 870 pg/ml (542; >1000); p < 0,05, avšak v D5 již rozdíl není statisticky významný. Hladina IL-6 klesala u pozdějších NS pomaleji než u S a v D5 se obě skupiny v hladinách významně lišily (p=0,001). U S poklesla hladina z 74 pg/ml (32; 178) na hodnoty 29,8 pg/ml (14,1; 57,4) a u NS z 88 pg/ml (34; 681) na 66,5 pg/ml (43; 109). Koncentrace IL-10 v D1 (zpracována u 143 nemocných) je u NS statisticky významně vyšší (S 6,2 pg/ml (5; 18); NS 19 pg/ml (5,4; 63); p=0,005). V D5 hladina IL-10 u S nevýznamně klesla na 5 pg/ml (5; 9,5), stejně jako u NS na 6,8 pg/ml (5; 19). Rozdíl v hladinách IL-10 v D5 mezi S a NS již nebyl statisticky signifikantní. Nemocní s TNF-α menším než 1000 pg/ml v D1 umírali stignifikantně častěji (p<0,05). Podobnou odpověď signalizovala hodnota IL-10 > 41.7 pg/ml v D1 (p<0,001). Také hladina IL-6 v D1 > 681 pg/ml předpovídala úmrtí na JIP (p=0,018). Nebyla nalezena žádná klinicky významná korelace imunologických parametrů s příjmovým APACHE II. Závěr: Rozšířený imunologický profil – speciálně sledování produkce TNF-α plnou krví po stimulaci LPS a sledování hladin IL-6 a IL-10 přináší informace o prognóze heterogenní skupiny dlouhodobě nemocných.

Abstract:

Monitoring the Immunity System in the Critically Ill Objective: To establish the predictive value of an extended spectrum of immunologic parameters measured during the initial ICU days on ICU survival of patients requiring long‑term intensive care. Design: Prospective, clinical study. Material and methods: The immune profile was taken in patients estimated to stay in the ICU > 3 days in 5‑day intervals. In my dissertation, I report on activation of monocytes (HLA‑DR expression on surfice – CD14+HLA-DR) determined by flow-cytometry, TNF-α production of the whole blood after LPS stimulation (TNF-α), plasma IL-6 and IL-10 concentration in the first 5 days of ICU stay. Simultaneously, I focus on the relationship of the immunologic parameters to ICU mortality, type of admission (primary, secondary), type of diagnosis (surgical, trauma, medical, CPR) and APACHE II are described. The data are presented as median (quartiles) and tested in non-parametric statistics. Results: 167 patients were studied [M/F 113/54, S (survival) / NS (non-survival) 137/30; 63 (53; 73) years]. APACHE II on admission was 27 (21; 33). On day 1 CD14+HLA-DR+ was not different between S and NS [S 64% (45; 77); NS 64% (48; 83), p=0.65]. Secondary admitions showed significantly lower CD14+HLA-DR+ [prim 70% (55; 84), sec 60% (34; 74), p=0.001]. On the same day, the production of TNF-α in vitro after LPS stimulation differed in the S and NS group [S >1000 pg/ml (752; >1000); NS 870 pg/ml (542; >1000); p < 0.05], while no difference was observed on day 5. In group S, there was a decrease of IL-6 from 74 pg/ml (32; 178) to 29.8 pg/ml (14.1; 57.4) and in group NS from 88 pg/ml (34; 681) to 66.5 pg/ml (43; 109). IL-6 dropped in the NS group more slowly and therefore a significant difference in concentration on day 5 was observed (p=0.001). Concentration of IL-10 on day 1 (processed in 143 cases) was significantly higher in the NS group (S 6.2 pg/ml (5; 18); NS 19 pg/ml (5.4; 63); p=0.005). On day 5 nonsignificant decrease of IL-10 was observed in both groups (S 5 pg/ml (5; 9.5), NS 6.8 pg/ml (5; 19). On day 1, patients with TNF-α production < 1000pg/ml had significantly higher mortality (p < 0.05) than did those with IL-10 > 41.7 pg/ml (p < 0.001) and with IL-6 > 681 pg/ml (p = 0.018). No clinically significant correlation was found between any immunologic parameter and APACHE II on ICU admission. Conclusion: The extended immune spectrum (TNF-α production of whole blood after LPS stimulation, IL-10 and IL-6 plasma concentrations) has a predictive value in heterogenous population of long-term ICU patients.

Keywords

intenzivní péče, imunoparalýza, monocyty, CD14, HLA-DR, TNF alfa, APACHE II, prognóza, interleukin 6, interleukin 10

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 1. 2008

Thesis defence

• Date of defence: 25. 2. 2008
• Supervisor: prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
General Medicine / Anesthesiology, Intensive Medicine and Pain Management