Studium nových systémů pro nekatalyzované konjugační reakce s azidy

Mgr. Petra JEDINÁKOVÁ

Doctoral thesis

Synthesis of new heterocyclic compound with potential use in diagnostic.

Abstract:

Non-catalyzed click reactions are widely used in range of biological applications. Although a number of derivatives of cyclic alkynes have been developed till now for these purposes, the most of these systems suffer from complicated and multi-step synthesis with low overall yields which limits their wider use. Often insufficient characterization of products formed by conjugation reaction of these alkynes with azides is another important problem in this field. The presented thesis was focused on preparation of two types of compounds for non catalyzed conjugation reaction with azides. Firstly, conjugation reactions of known aza dibenzocyclooctyne with azides derived from 5-methyluridine were studied. Synthesized products were characterized by detail NMR study, which showed presence of conformational isomers at all prepared compounds. The computational study then helped to suggest the cause of occurrence and structure of these isomers. Then, the attention was paid to development of fast and simple procedure for fluorescently labelled derivatives of aza-dibenzocyclooctyne on solid phase. Unfortunately, the key formation of triple bond on cyclooctyne system has not been successful despite a number of optimizations. However, prepared precursors having double bond can be used for conjugation reactions using alkenes. Derivatives of cycloalka-1,2,3-selenadiazoles were the second type of studied compounds. Cycloalka-1,2,3-selenadiazoles can decompose by high temperatures or UV irradiation to cycloalkynes undergoing the conjugation reactions with azides. The first part of work was focused on study of microwave assisted and photochemically initiated conjugation reactions of cycloocta[d][1,2,3]selenadiazole with structurally different azides. The both method resulted in target 1,2,3-triazoles. The potential application of photochemically initiated reaction was then successfully demonstrated on conjugation reaction of cycloocta[d][1,2,3]selenadiazole derivative with avidin-modified biotin complex. Then, derivatives of cycloocta[d][1,2,3]selenadiazole bearing substituent with different electronic properties were prepared to decrease the temperature necessary for conjugation reaction. Unfortunately, both type of synthesized derivatives exhibited much lower reactivity during reaction with azides than unsubstituted cycloocta[d][1,2,3]selenadiazole. In the last part, the attention was paid to preparation of dibenzothiepine- a dibenzoselenepine-1,2,3-selenadiazoles with the aim to enhance the reactivity at photochemically initiated conjugation reactions. All synthesized 1,2,3-selenadiazoles provided different products depending on 1,2,3-selenadiazole structure and used wavelength.

Abstract:

Nekatalyzované konjugační reakce alkynů s azidy jsou široce používané v řadě biologických aplikací. Ačkoliv byla vyvinuta řada derivátů cyklických alkynů pro tyto účely, jejich komplikovaná a multi-kroková příprava, často spojená s nízkými výtěžky, je limitací pro jejich rozsáhlejší využití. Dalším problémem je také často nedostatečná charakterizace produktů vznikajících samotnou konjugační reakcí těchto alkynů s azidy. Disertační práce byla zaměřena na přípravu dvou typů sloučenin pro nekatalyzované konjugační reakce s azidy. Prvním typem byly deriváty již známého aza-dibenzocyclooctynu u kterého byly nejprve studovány konjugační reakce s azidy odvozenými od 5-methyluridinu. Vzniklé produkty byly charakterizovány pomocí detailní NMR studie, která vedla ke zjištění přítomnosti konformačních izomerů u všech připravených sloučenin. Příčina vzniku těchto izomerů a jejich struktury byly navrženy pomocí výpočetní studie. Dalším cílem bylo vyvinout rychlou a jednoduchou syntézu fluorescenčně značených derivátů aza dibenzocyclooctynu na pevné fázi. Klíčová tvorba trojné vazby na cyclootynovém systému nebyla bohužel i přes řadu optimalizací úspěšná. Nicméně, připravené prekurzory nesoucí dvojnou vazbu mohou být použity pro konjugační reakce využívající alkeny. Druhým typem studovaných sloučenin byly deriváty cycloalka-1,2,3-selenadiazolů, které se mohou působením vysokých teplot nebo UV záření rozkládat za vzniku cykloalkynů podléhajícím konjugačním reakcím s azidy. První část práce byla zaměřena na studium mikrovlnami a fotochemicky iniciovaných konjugačních reakcí cyklookta[d][1,2,3]selenadiazolu s různými azidy. Obě metody poskytují požadované 1,2,3 triazoly. Aplikace fotochemicky iniciované reakce byla demonstrována na konjugační reakci cyklookta[d][1,2,3]selenadiazolu s komplexem avidin-modifikovaný biotin. Dále byly připraveny deriváty cyklookta[d][1,2,3]selenadiazolu nesoucí substituenty s různými elektronovými vlastnostmi s cílem snížit teplotu potřebnou pro konjugační reakci. Bohužel, oba typy připravených derivátů vykazovaly při reakci s azidy mnohem nižší reaktivitu než nesubstituovaný cyklookta[d][1,2,3]selenadiazol. Poslední část pak byla zaměřena na přípravu dibenzothiepino- a dibenzoselenepino-1,2,3-selenadiazolů s cílem zvýšit reaktivitu u fotochemicky iniciovaných konjugačních reakcí. Všechny připravené 1,2,3-selenadiazoly poskytovaly různé produkty v závislosti na typu 1,2,3-selenadiazolu a na použité vlnové délce.

Keywords

Azid-alkyn cykloadice, nekatalyzovaná konjugační raekce, azadibenzocyklooktyn, 1, 2, 3-selenadiazol

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 31. 8. 2017

Thesis defence

• Supervisor: prof. RNDr. Jan Hlaváč, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry