Charakterizace nových inhibitorů kinas v modelových systémech in vitro

Mgr. Eva ŘEZNÍČKOVÁ

Doctoral thesis

Characterization of novel kinase inhibitors in model systems in vitro

Abstract:

Zapojení cyklin-dependentních kinas (CDK) do regulace esenciálních buněčných pochodů je staví do pozice vhodných terapeutických cílů pro léčbu celé řady onemocnění. Tato disertační práce je zaměřena na charakterizaci protinádorových a antiparazitických účinků nových sérií nízkomolekulárních inhibitorů CDK, u kterých bylo na základě cílených modifikací dosaženo zlepšení biologických vlastností oproti výchozímu roskovitinu. V několika nezávislých experimentálních modelech byla prokázána CDK-inhibiční a antiproliferační účinnost nově připravených sloučenin a popsán mechanismus jejich protinádorového působení. Aktivita nejúčinnějších inhibitorů byla navíc ověřena v komplexních modelech hepatocelulárního karcinomu in vitro a in vivo, kde byl prokázán možný terapeutický potenciál CDK inhibitorů pro léčbu tohoto onemocnění. Závěrečná část práce se zabývá alternativní možností uplatnění 2,6,9-trisubstituovaných purinů s nízkou protinádorovou aktivitou jako potenciálních antiparazitik. Prokázané submikromolární inhibitory leishmaniální CDK (CRK3) redukovaly viabilitu těchto protozoálních parazitů, aniž by ovlivňovaly viabilitu lidských buněk a jeví se tak být zajímavým výchozím strukturním motivem pro vývoj nových antileishmaniálních sloučenin.

Abstract:

Involvement of cyclin-dependent kinases (CDKs) in the regulation of essential cellular processes makes them suitable therapeutic targets for the treatment of many diseases. This dissertation thesis is focused on the characterization of antitumor and antiparasitic activities of the novel series of small-molecule CDK inhibitors with improved biological properties in comparison to roscovitine which were obtained via targeted modifications of their molecules. CDK-inhibitory and antiproliferative activities as well as mechanisms of anticancer action of these newly synthesized compounds were evaluated in several independent experimental models. The activity of the most effective inhibitors was moreover verified in complex models of hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo in which the therapeutical potential of CDK inhibitors for the treatment of this disease was demonstrated. The last part of this thesis deals with the alternative possibility of application of 2,6,9-trisubstituted purines as potential antiparasitic drugs. Submicromolar inhibitors of leishmanial CDK (CRK3) reduced viability of these protozoan parasites without affecting the human cell viability and seem to be interesting lead structure motif for the development of new antileishmanial compounds.

Keywords

cyklin-dependentní kinasa, inhibitor, rakovina, hepatocelulární karcinom, leishmanie

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 20. 3. 2016

Accessible from:: 20. 3. 2016

Thesis defence

• Supervisor: doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry / Biochemistry