Syntéza nových axiálně chirálních derivátů benzimidazolu modifikovaných v poloze 5 s potenciální protirakovinnou aktivitou

Adéla SROVNALOVÁ

Bakalářská práce

Synthesis of new 5-position modified axially chiral benzimidazole derivatives with potential anticancer activity

Anotace:

Tato bakalářská práce se zabývá strukturním motivem benzimidazolu, ze kterého vychází navržené cílové látky, které by potenciálně mohly působit na nádorové buňky. Důvodem vysoké úmrtnosti je hlavně rezistence na léčiva, proto je důležité pokračovat ve vývoji látek, které cílí na maligní buňky. Nádorová rezistence, toxicita léků a nízká úspěšnost léků v klinických studiích se řadí mezi omezující faktory při léčbě rakoviny, což zapříčiňuje poměrně vysokou úmrtnost. Cílem této práce je rozšířit SAR studii látek se stejným strukturním motivem o nové deriváty zavedením CF3 skupiny do polohy 5 cílových benzimidazolů, seznámit se s principy organické syntézy a následnou analýzou připravených organických látek. Dalším krokem bylo zjistit, jaký vliv má tato skupina na aktivitu daných derivátů, proto proběhlo biologické testování na několika buněčných liniích rakovinných buněk (HeLa, Eol-1, MV4-11). V experimentální části je tato bakalářská práce zaměřena na tříkrokovou syntézu. Prvním krokem byla nukleofilní aromatická substituce, následována redukcí nitroskupiny a konečnou reakcí byla cyklizace s vhodnými cyklizačními činidly. Získané benzimidazolové deriváty byly následně analyzovány pomocí analytické metody 1H a 13C NMR. Dále byla také stanovena čistota pomocí HPLC. Ve spolupráci s katedrou fyzikální chemie byl proveden molekulový docking zacílený na kolchicinové vazebné místo, které se nachází na -tubulinu.

Abstract:

This bachelor thesis deals with the structural motif of benzimidazole, which is the basis for the proposed target compounds that could potentially act on cancer cells. The reason for the high mortality rate is mainly due to drug resistance, so it is important to continue to develop agents that target malignant cells. Tumour resistance, drug toxicity and the low success rate of drugs in clinical trials are among the limiting factors in cancer treatment, causing relatively high mortality rates. The aim of this work is to extend the SAR study of compounds with the same structural motif to new derivatives by introducing a CF3 group at position 5 of the target benzimidazoles, to learn the principles of organic synthesis and subsequent analysis of the prepared organic compounds. The next step was to find out the effect of this group on the activity of the given derivatives, therefore bioassays were performed on several cancer cell lines (HeLa, Eol-1, MV4-11). The experimental part of this bachelor thesis focuses on the three-step synthesis. The first step was nucleophilic aromatic substitution, followed by reduction of the nitro group and the final reaction was cyclization with suitable cyclization reagents. The benzimidazole derivatives obtained were subsequently analyzed by 1H and 13C NMR analytical method. Further, the purity was also determined by HPLC. Molecular docking targeting the colchicine binding site located on -tubulin was performed in collaboration with the Department of Physical Chemistry.

Klíčová slova

Benzimidazol, axiální chiralita, benzimidazolové deriváty, rakovina, léčba, medicína, protirakovinné účinky, nukleofilní aromatická substituce, redukce, cyklizace, molekulový docking, biologické testování

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 6. 5. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: Mgr. Jana Pospíšilová

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Bakalářský studijní program / obor:
Biochemie / Biochemie