Cytogenetické zmeny u pacientov s kolorektálnym karcinómom

Bc. Oliver PEŠÁT

Diplomová práce

Cytogenetic changes in patients with colorectal carcinoma

Anotace:

Kolorektálny karcinóm je jedno z najčastejších nádorových ochorení a predstavuje vážny globálny zdravotný problém. Dlhé rameno chromozómu 18 podlieha deléciám vo väčšine prípadov kolorektálneho karcinómu. V tejto súvislosti bol v 90. rokoch 20. storočia identifikovaný gén Deleted in Colon Cancer (DCC) ako potencionálny tumor supresorový gén ležiaci na dlhom ramene chromozómu 18, jeho význam je však dodnes predmetom diskusií. Recentnejšie boli identifikované ďalšie 3 gény takisto na dlhom ramene chromozómu 18 a to: Zinc finger protein 516 (ZNF516), Mex-3 RNA Binding Family Member C (MEX3C) a Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class N (PIGN). U týchto génov bola popísaná supresorová aktivita na chromozomálnu instabilitu. Chromozomálnou instabilitou sa vyznačuje až 70 % všetkých sporadických foriem karcinómu kolorekta. Výsledkom chromozomálnej instability sú celogenómové alternácie ako delécie, aneuploidie a straty heterozygozity. Výskyt chromozomálnej instability je spojený s nepriaznivou prognózou a rezistenciou na chemoterapeutiká. V experimentálnej časti tejto práce bol vyšetrený súbor 174 pacientov s diagnózou kolorektálny karcinóm metódou interfáznej fluorescenčnej in situ hybridizácie s cieľom zistiť rozsah delécie a jej vplyv na toto ochorenie. Vyšetrované boli všetky zo spomenutých štyroch génov. Zo štatistických výsledkov vyplynulo, že najčastejšie sú tieto gény deletované spolu v skupine, pričom delécii samostatne najčastejšie podlieha gén ZNF516. Analýza prežitia pacientov preukázala signifikantne lepšie prežitie pacientov bez delécie ako pacientov s kombináciami delécií menovaných génov. Pacienti s deléciami majú podľa analýzy 2,9-4,9 krát väčšie riziko úmrtia v porovnaní s pacientmi bez delécie. Taktiež bola pozorovaná štatisticky významná asociácia génu MEX3C s génom Kristen Rat Sarcoma Viral oncogene homolog (KRAS), kedy sa pri deletovanom MEX3C zvýšil podiel mutácii KRAS. Delécie génov ZNF516, PIGN, MEX3C a DCC boli v tejto práci potvrdené ako faktory ovplyvňujúce prežitie pacientov s kolorektálnym karcinómom, avšak mechanizmus ich vplyvu na tumorigenézu ostáva nejasný.

Abstract:

Colorectal cancer is one of the most common cancers and represents a serious global health problem. The long arm of chromosome 18 undergoes deletions in most cases of colorectal cancer. In this context, the Deleted in Colon Cancer (DCC) gene was identified in the 1990s as a potential tumour suppressor gene lying on the long arm of chromosome 18, but its significance is still discussed. More recently, additional 3 genes have also been identified on the long arm of chromosome 18, namely: Zinc finger protein 516 (ZNF516), Mex-3 RNA Binding Family Member C (MEX3C) and Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class N (PIGN). Suppressor activity on chromosomal instability has been described for these genes. Up to 70 % of all sporadic forms of colorectal cancer are characterized by chromosomal instability. Chromosomal instability results in whole genome alterations such as deletions, aneuploidy, and loss of heterozygosity. The occurrence of chromosomal instability is associated with adverse prognosis and resistance to chemotherapeutic agents. In the experimental part of this work, a set of 174 patients with colorectal cancer diagnosis were investigated using the interphase fluorescence in situ hybridization method to determine the extent of the deletion and its effect on the disease. All four genes were investigated. Statistical processing of the results revealed that most often these genes are deleted together in the group, whereas the ZNF516 gene solely is the most frequently subject to deletion. Patient survival analysis showed significantly better survival of non-deletion patients than patients with combinations of deleted genes. Patients with deletion have, according to analysis, 2.9-4.9 times higher risk of death compared to patients without deletion. Also, a statistically significant association of the MEX3C gene with the Kristen Rat Sarcoma Viral oncogene homolog (KRAS) gene was observed, in which the deleted MEX3C increased the proportion of KRAS mutation. Deletions of the ZNF516, PIGN, MEX3C and DCC genes have been confirmed in this work as factors affecting the survival of colorectal carcinoma patients, but the mechanism of their effect on tumorigenesis remains unclear.

Klíčová slova

kolorektálny karcinóm, delécia 18q, ZNF516, DCC, PIGN, MEX3C, chromozomálna instabilita

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 25. 4. 2019

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: RNDr. Radek Trojanec, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Magisterský studijní program / obor:
Biologie / Molekulární a buněčná biologie