Farmakoterapie a humorální aktivace u chronického srdečního selhání

MUDr. Karel Lábr, Ph.D.

Doctoral thesis

Pharmacotherapy and humoral activation in chronic heart failure

Abstract:

Úvod: U srdečního selhání jsou lékem první volby betablokátory (BB) společně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Prognózu u srdečního selhání lze stanovit i novými biomarkery, jako je například lipokalin asociovaný s neutrofilní gelatinázou (NGAL). Metody: Do multicentrického registru FARmakologie a NeuroHumoráLní aktivace (FAR NHL) byli zařazeni v období od října 2014 do listopadu 2015 stabilní pacienti s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory pod 50 %. Cílem práce je u těchto pacientů zmapovat farmakoterapii se zaměřením na BB a zhodnotit humorální odpovědi včetně NGAL a NT-proBNP a jejich vliv na prognózu. Výsledky: Bylo zařazeno 1100 pacientů s mediánem věku 65 let, 80,8 % mužů. Etiologie srdečního selhání byla v 54 % ischemická choroba srdeční, v 40 % dilatační kardiomyopatie. 20 % pacientů dostávalo nízkou dávku betablokátoru (LD), 57 % střední dávku (MD) a 17 % vysokou dávku (HD), 6,2 % BB nedostávali (O). Čím vyšší byl tlak krve (LD 124/77; MD 129/80; HD 132/82 mmHg, p < 0,001), ejekční frakce levé komory (LD 29,5; MD 30,5; HD 32,0 %, p = 0,003), tím vyšší dávky BB dostávali. Čím nižší bylo NT-proBNP, tím vyšší dávku BB pacienti dostávali (LD 767; MD 456; HD 314 pg/ml, p < 0,001). V průběhu ročního sledování celkem 83 pacientů (7,5 %) zemřelo a 436 pacientů (39,6 %) bylo hospitalizováno. Čím měli vyšší dávku BB, tím bylo vyšší přežití (O 63,9 %, LD 72,6 %; MD 77,0 % a HD 80,9 %; p = 0,020) bez primárního endpointu (smrt, hospitalizace pro akutní srdeční selhání, implantace levostranné mechanické srdeční podpory či transplantace srdce). 547 pacientů mělo dostupná data k hodnocení NGAL. V průběhu prvního roku dosáhlo 76 pacientů (13,9 %) primárního endpointu. Plocha pod ROC křivkou byla vyšší pro NT-proBNP (0,77) než pro NGAL (0,55). V multivariantní analýze byly NT-proBNP (p = 0,001) i NGAL (p = 0,004) významnými prediktory primárního endpointu. Pacienti s NT-proBNP a NGAL nad cut-off hodnotou přežili bez endpointu v 55,7 %, pacienti s oběma nižšími hodnotami přežili bez endpointu v 90,5 % po dvou letech p = 0,001). Závěr: V registru FAR NHL téměř 94 % pacientů dostávalo BB, avšak jen 17 % cílovou dávku. Čím má pacient těžší onemocnění, tím nižší dávku BB dostává. Čím je podána nižší dávka BB, tím je vyšší mortalita a častější hospitalizace. NGAL asociován s NT-proBNP je silnějším prediktorem primárního endpointu než NGAL samotný. NGAL je vyšší, pokud jsou přítomny další komorbidity.

Abstract:

Background: Beta-blockers (BB) are the drugs of the first choice together with angiotensin converting enzyme inhibitors for treatment of patients with chronic heart failure. Prognosis could be set by new biomarkers such as Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Methods: Stable chronic heart failure patients with reduced left ventricular ejection fraction below 50% were included from October 2014 to November 2015 in the multicentric prospective FARmacology and NeuroHumoraL activation (FAR NHL) registry. The number and reasons for hospitalizations were determined after one year death of patients. The aim was to study pharmacotherapy focusing on BB and also humoral response incl. NGAL and NT-proBNP ant their impact on prognosis. Results: 1100 patients with mean age 65 years, 80.8% were men. The etiology of heart failure was ischemic heart disease in 54%, dilatation cardiomyopathy in 40%. 69% of patients were in NYHA II class. Of all patients, 20% received a low dose of beta-blocker (LD), 57% medium dose (MD) and 17% high dose (HD), 6.2% lacking BB (O). The higher the blood pressure (LD 124/77, MD 129/80, HD 132/82 mm Hg, p <0.001), left ventricle ejection fraction (LD 29.5, MD 30.5, HD 32.0%, p = 0.003), the higher doses of BB was given to patients. The lower the NT-proBNP, the higher dose of BB patients received (LD 767; MD 456, HD 314 pg / ml, p <0.001). 83 patients (7.5%) died and 436 patients (39.6%) were hospitalized during the follow-up period. The higher the dose of BB, the better survival (O 63.9, LD 72.6, MD 77.0 and HD 80.9%, p = 0.020) without primary endpoints (death, hospitalization for acute heart failure, implantation of left ventricle assist device or heart transplantation). 547 patients had data available to evaluate NGAL. During the first year, 76 patients (13.9%) achieved primary endpoints. The area under the ROC curve was higher for NT-proBNP (0.77) than for NGAL (0.55). In multivariate analysis, NT-proBNP (p = 0.001) and NGAL (p = 0.004) were significant predictors of the primary endpoint. Patients with NT-proBNP and NGAL above the cut-off value survived without endpoint in 55.7%, patients with both lower values survived without endpoints in 90.5% after two years (p = 0.001). Conclusions: Nearly 94% of patients receive BB in the FAR NHL, but only 17% of patients receive the target dose. The patient has a more severe disease, the lower the BB dose gets and tolerates. The lower BB dose patients receive, the higher the mortality rate and the more they are hospitalized. NGAL associated with NT-proBNP is a stronger predictor of the primary endpoint than NGAL alone. NGAL is higher when other co-morbidities are present.

Keywords

Chronické srdeční selhání, kreatinin, ledvinné funkce, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, natriuretické peptidy, betablokátory, prognóza

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 6. 12. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 18. 2. 2019
• Supervisor: prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.
• Reader: prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
General Medicine (4-years) / Cardiology