Nové poznatky z molekulární patologie multiformního glioblastomu a jejich využití v diagnostické a prediktivní onkologii

Bc. Jana Nováková

Bachelor's thesis

Molecular pathology of glioblastoma multiforme

Abstract:

Východisko: Glioblastom je nejčastějším a nejzhoubnějším typem mozkových nádorů u lidí. Naprostá většina pacientů podlehne tomuto onemocnění do jednoho roku od stanovení diagnózy. Primární glioblastom je charakterizován mnohočetnými genetickými změnami. MikroRNA (miRNA) jsou endogenní nekódující regulační RNA. V minulosti byly prokázány významné změny na úrovni exprese určitých miRNA v glioblastomech. Metody: V naší studii jsme stanovovali hladinu miR-21, miR-221, miR-222, miR-125b, miR-128a, miR-181a-c ve 22 vzorcích primárního glioblastomu a 6-ti nenádorových mozkových tkáních metodou kvantitativní zpětnou PCR v reálném čase. Hladiny miRNA byly rovněž korelovány s léčebnou odpovědí na konkomitantní chemoradioterapii s alkylačním činidlem temozolomidem (RT/TMZ). Výsledky: Hladiny miR-21, miR-128a, miR-221/222, miR-181b a miR-181c se signifikantně lišily mezi nádorovou a nenádorovou tkání. Hladina miR-21 (P < 0,001) byla zvýšená, zatímco hladiny miR-128a (P = 0,001), miR-221 (P = 0,016), miR-222 (P = 0,038), miR-181b (P = 0,036) a miR-181c (P = 0,043) byly snížené. Nejvýraznější změnu vykazovala miR-128a s přibližně čtyřicetinásobně sníženou hladinou. Hladiny miR-181b (p = 0,016) a miR-181c (p = 0,047) negativně korelovaly s léčebnou odpovědí pacientů na RT/TMZ. Závěr: Naše studie potvrzuje výraznou změnu v expresi miR-21 a miR-128a u primárního glioblastomu, což naznačuje jejich význam v molekulární patologii tohoto onemocnění. Byla pozorována souvislost mezi snížením hladin miR-181b a miR-181c a léčebnou odpovědí pacientů na chemoradioterapii s temozolomidem. Tohoto poznatku by mohlo být v budoucnosti využito k predikci účinnosti této terapie a individualizaci terapie pacientů s glioblastomem.

Abstract:

Objectives: Glioblastoma is the most frequent and most malignant human brain tumor. The vast majority of patients succumb to this disease within one year after diagnosis. Primary glioblastoma is characterized by multiple genetic alterations. MicroRNAs (miRNAs) are endogenously expressed regulatory non-coding RNAs. Previous studies showed altered expression levels of several miRNAs in glioblastomas. Methods: In our study, we examined the expression levels of miR-21, miR-221, miR-222, miR-181a-c, miR-125b and miR-128a in 22 primary glioblastomas and six specimens of adult brain tissue by real-time PCR method. The miRNAs expression levels were also correlated with response to concomitant chemoradiotherapy with temozolomide (RT/TMZ). Results: The expression levels of miR-21, miR-128a, miR-221/222, miR-181b and miR-181c significantly differed among tumors and adult brain tissue. miR-21 (P < 0.001) was overexpressed in glioblastoma, whereas miR-128a (P = 0.001), miR-221 (P = 0.016), miR-222 (P = 0.038), miR-181b (P = 0.036) and miR-181c (P = 0.043) were downregulated. The most significant difference was observed in miR-128a with levels in glioblastomas approximately 40 times lower than in normal brain tissue. The expression levels of miR-181b (p = 0,016) and miR-181c (p = 0,047) were negatively correlated with response to RT/TMZ in glioblastoma patients. Patients who responded to RT/TMZ tended to have lower expression levels of miRNA-181 family members than those with progressive disease. Conclusion: Our study confirmed a significant change of the expression levels of miR-21 and miR-128a in primary glioblastoma, which supports the importance of these miRNAs in pathogenesis of this disease. We suggest that after more extensive validation, microRNA-181 family might be used for prediction of RT/TMZ response in clinical practice, thereby helping oncologists in the treatment decision and in consequence improving survival of glioblastoma patients.

Keywords

glioblastom, mikroRNA, onkogeny, nádorové supresory

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 13. 5. 2009

Thesis defence

• Date of defence: 15. 6. 2009
• Supervisor: doc. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
• Reader: prof. MUDr. Jaroslav Michálek, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biochemistry / Biochemistry