Studium aminolýzy Ezetimibu

Bc. Jana Baťová

Diplomová práce

Study of Ezetimibe aminolysis

Anotace:

V první části se tato diplomová práce zabývá určením produktů hydrolýzy vznikajících v silně bazickém prostředí z Ezetimibu a strukturně podobných beta-laktamů, které nemohou podléhat intramolekulárnímu přesmyku, ale pouze hydrolýze na odpovídající beta-aminokyselinu. S využitím 1H NMR, 13C NMR spektroskopie, MALDI-MS a LC MS spektrometrie byla jako produkt rozpadu Ezetimibu v koncentrovaném roztoku NaOH jednoznačně potvrzena (2R,3R,6S)-6-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-3-karboxylová kyselina. Na základě kinetických měření v těžké vodě byl určen rozpouštědlový kinetický isotopový efekt, který potvrzuje odlišný mechanismus hydrolýzy u obou substrátů. Zatímco u Ezetimibu se na rozpadu záporně nabitého intermediátu přímo podílí alkoholická OH (OD) skupina, anebo reakční cesta spočívá v rychlost určující laktonizaci laktamu, tak v případě 1 (4-fluorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-methylazetidin-2-onu a 1-(4-fluorfenyl)-4-(4-methoxy-fenyl)-3-methylazetidin-2-onu je rychlost určujícím krokem atak hydroxidového aniontu na karbonylovou skupinu. Dále byly podrobně studovány produkty aminolýzy vznikající reakcí Ezetimibu a strukturně podobného 1-(4-fluorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-azetidin-2-onu s primárními aminy. Struktura jednotlivých ?-aminoamidů byla opět potvrzena pomocí 1H NMR, 13C NMR spektroskopie a MALDI-MS spektrometrie. Studiem kinetiky ve vodných roztocích primárních aminů bylo zjištěno, že molekula aminu se při aminolýze Ezetimibu i strukturně podobného ?-laktamu uplatňuje pouze jako nukleofil a nikoliv jako báze a na rozpadu tetraedrálního intermediátu se nepodílí ani hydroxidový aniont. Z korelace Br?nstedova typu bylo zjištěno, že reakce probíhá přes ranný tranzitní stav, v němž je vznikající vazba C-N vytvořena jen v malé míře, zatímco zanikající vazba C-N v laktamovém kruhu je prakticky nedotčena.

Abstract:

The first part of the master thesis deals with products of hydrolysis formed in strongly basic medium from Ezetimibe and structurally related beta-lactams. These ?-lactams can not undergo intramolecular rearrangement but the corresponding beta-amino acids are formed. The only product of Ezetimibe decomposition was (2R,3R,6S)-6-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrane-3-carboxylic acid which was confirmed with the help of 1H NMR, 13C NMR spectroscopy, MALDI-MS and LC-MS spectrometry. The solvent kinetic isotope effect was measured in deuteriumoxide which showed different mechanisms of hydrolysis of all studied ?-lactams. While with Ezetimibe the rate limiting decomposition of negatively charged intermediate catalyzed by OH (OD) group or lactonization of ?-lactam ring occurs both 1 (4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-methylazetidin-2-one and 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methylazetidin-2-one are directly attacked by the hydroxide anion. In the next part of the thesis the products of aminolysis were prepared and characterized by 1H NMR, 13C NMR spectroscopy and MALDI-MS spectrometry. The kinetic study in aqueous solutions of primary amines shows that the rate limiting step of aminolysis involves addition of a single amine molecule to ? lactam carbonyl group. The reaction takes place through the early transition state with respect to amide bond forming and ?-lactam bond breaking process.

Klíčová slova

Ezetimib, beta-laktamy, bazická hydrolýza, intramolekulární přesmyk, rozpouštědlový kinetický izotopový efekt, aminolýza beta-laktamového kruhu, Br?nstedova korelace.

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 27. 5. 2013

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 4. 6. 2013
• Vedoucí: doc. Ing. Jiří Hanusek, Ph.D.

Univerzita Pardubice

Fakulta chemicko-technologická

Magisterský studijní program / obor:
Chemie / Organická chemie