Predikce fyzikalně-chemických vlastností pomocí nábojových deskriptorů

Bc. Václav Hejret

Master's thesis

Prediction of physico-chemical properties via charge descriptors

Abstract:

Disociační konstanta kyselin (pKa) a rozdělovací koeficient (logP) jsou důležité fyzikálně-chemické vlastnosti, jejichž hodnoty byly aplikovány v mnoha chemických, biologických, farmaceutických nebo environmentálních studiích. Velmi slibným přístupem pro jejich predikci je využití QSPR (Quantitative Structure-Property Relationship) modelů, kde se jako deskriptory používají parciální atomové náboje. Tyto nábojové deskriptory jsou vypočteny z atomových nábojů jedné molekuly a výsledkem jsou sady čísel, které mohou popsat určitý aspekt molekuly. Hlavním cílem této diplomové práce je příprava QSPR modelů pro predikci vlastností pKa a logP, které budou použitelné pro velkou sadu molekul. Základním krokem je příprava dostatečně velké databáze pro trénování QSPR modelů. Tato diplomová práce představuje dvě nově vytvořené databáze pKa a logP hodnot, vytvořené spojením tří dostupných databází HSDB, PHYSPROP a QSAR Toolbox. Databáze pKa obsahuje záznamy o 12 279 unikátních molekulách a databáze log$P$ obsahuje záznamy o 9 127 unikátních molekulách. Dalším důležitým aspektem predikce fyzikálně-chemických vlastností jsou deskriptory používané pro modelování QSPR. Diplomová práce proto představuje rozšíření ChrgDescCalc.py, nástroje pro výpočet nábojových deskriptorů. Rozšíření nástroje přináší 80 nově implementovaných nábojových deskriptorů (celkem nástroj obsahuje 148 nábojových deskriptorů). Následně bylo pro tvorbu QSPR modelů použito několik typů parciálních atomových nábojů (kvantově mechanické a empirické) a dva statistické přístupy, a to vícenásobná lineární regrese a náhodný les.Nejlepší vytvořený QSPR model pro predikci pKa, dosáhl hodnot pro reprodukční statistiku R2 = 0,942 a prediktivní statistiku Q2 = 0,944. Tento model použil 1 802 molekul pro natrénování a 1 000 molekul pro validaci. Nejlepší vytvořený QSPR model pro predikci logP dosáhl hodnot pro reprodukční statistiku R2 = 0,913 a prediktivní statistiku Q2 = 0,919. Tento model používal 7 470 molekul pro natrénování a 1 000 molekul pro validaci. Z výsledků souhrnně vyplývá, že statistický přístup náhodných lesů ukázal lepší výkon v predikci obou hodnot pKa i logP. Nejlepší výsledky při predikci obou vlastností ukázaly QSPR modely založené na CM5 nábojové populační analýze a také AIM, NPA a Hirshfeldova populační analýza dosáhly akceptovatelných výsledků. QSPR modely založené na empirických EEM deskriptorech ukázaly, v případě náhodných lesů, srovnatelné výsledky s kvantově mechanickými deskriptory. Vzhledem k zanedbatelným výpočetním nárokům empirických EEM deskriptorů, ve srovnání s kvantově mechanickými, můžeme usoudit, že jsou tou nejlepší volbou, která zohledňuje jak přesnost výsledků, tak výpočetní nároky.

Abstract:

The acid dissociation constant (pKa), and the partition coefficient (logP) are important physico-chemical properties whose values were applied in several chemical, biochemical, pharmaceutical or environmental studies. A very promising approach for their prediction is the utilization of QSPR (Quantitative Structure-Property Relationship) models, where partial atomic charges are applied as descriptors. These charge descriptors are calculated from atomic charges of one molecule and results in sets of numbers which can describe a particular aspect of the molecule. The main goal of this master's thesis is the preparation of QSPR models for prediction of pK a and logP properties, that will be applicable to the large-scale molecular sets. An essential step is the preparation of a sufficiently large database for the training of QSPR models. This diploma thesis introduces two newly created databases of pKa and logP values,created by joining three available databases HSDB, PHYSPROP, and QSAR Toolbox. The pKa database contains records of 12,279 unique molecules and the logP database contains records of 9,127 unique molecules. Another important aspect of physico-chemical properties prediction are descriptorsused for QSPR modeling. Therefore the diploma thesis introduces an extension of ChrgDescCalc.py, the tool for charge descriptors calculation. The extension of tool came with 80 newly implemented charge descriptors (148 charge descriptors in total). Afterwards, several types of charges were used for design of QSPR models (quantum mechanical and empirical) and two statistical approaches, namely multiple linear regression and random forest. The best created QSPR model for pK a prediction achieved reproductive statistics of R2 = 0.942 and predictive statistics of Q2 = 0.944. This model has used 1,802 molecules for training and 1,000 molecules for validation. The best created QSPR model for logP prediction achieved reproductive statistics of R2 = 0.913 and predictive statistics of Q2 = 0.919. This model has used 7,470 molecules for training and 1,000 molecules for validation. To summarize the results, we can conclude that random forest statistical approach proved better performance in prediction of both pKa and logP values. The best performance in prediction of both properties showed QSPR models based on CM5 charge population analysis and also AIM, NPA, and Hirshfeld population analysis were acceptable. QSPR models based on empirical EEM charge descriptors proved, in the case of random forest approach, comparable results for QM approach and regarding to the negligible computational demands of EEM charges in comparison to the quantum mechanical methods, they seemed to be the best choice regarding both the accuracy of results and the computational demands.

Keywords

chemoinformatika, chemoinformatics, QSPR, vícerozměrná lineární regrese, multiple linear regression, náhodné lesy, random forest, disociáční konstanta, dissociation constant, pKa, rozdělovací koeficient, partition coefficient, logP, nábojové deskriptory, charge descriptors, atomové náboje, atomic charges, databáze molekul, molecular databases

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 15. 6. 2017
• Supervisor: RNDr. Stanislav Geidl, doc. RNDr. Radka Svobodová Vařeková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biochemistry / Chemoinformatics and Bioinformatics