Analogy vitamínu D a jejich imunomodulační vliv.

Jana TVARŮŽKOVÁ

Bachelor's thesis

The analogues of vitamin D and its immunomodulatory effect.

Abstract:

Vitamín D je již dlouhá léta znám pro svůj pozitivní efekt v léčbě onemocnění způsobených narušením metabolismu vápníku a fosfátu, jako je křivice (rachitis) nebo osteomalacie. Aktuálně se však pozornost stále více zaměřuje na jeho účinky imunomodulační a protinádorové. Vitamín D totiž prostřednictvím svých receptorů, lokalizovaných mimo jiné také v buňkách imunitního systému, indukuje zvýšenou tvorbu některých populací regulačních T-lymfocytů, tlumících rozvoj zánětlivé reakce. Díky těmto svým imunosupresivním vlastnostem příznivě působí proti rozvoji autoimunitních onemocnění, mezi která řadíme například lupénku, diabetes mellitus I. typu, roztroušenou sklerózu, alergické reakce, astma či posttransplantační komplikace. Pozitivní vliv vitamínu D byl zjištěn i v případě léčby několika typů rakovinných onemocnění. Tato látka má proto vysoký potenciál jakožto imunomodulační agens, které by mohlo doplnit nebo alespoň částečně nahradit značně rizikovou terapii autoimunitních onemocnění léčivy na bázi kortikoidů. Využití vitamínu D v imunomodulační terapii je však limitováno jeho hyperkalcemickými a hyperfosfatemickými vlastnosmi. Ve snaze tyto nežádoucí účinky eliminovat probíhá vývoj celé řady syntetických analogů vitamínu D, které by měly nejen minimální kalcemické vlastnosti, ale i vyšší léčebnou potenci a účinnost bez závažných doprovodných vedlejších účinků. Tato práce zahrnuje rozsáhlou literární rešerši, zabývající se imunomodulačními vlastnostmi vitamínu D, a navíc srovnává jeho pět syntetických analogů. Konkrétně se jedná o alfacalcidol, calcipotriol, inecalcitol, tacalcitol a maxacalcitol, které porovnává z hlediska jejich toxicity, účinnosti, kalcemických či fosfatemických vlastností i celkové bezpečnosti. Ačkoli se tyto látky, včetně celé škály dalších, zde nerozebíraných analogů, využívají již celou řadu let v léčbě lupénky v rámci kombinované lokální léčby s kortikoidy, není zatím zcela jasné, který z nich vykazuje nejvyšší terapeutickou účinnost a zároveň nejnižší škálu nežádoucích účinků. Nicméně ačkoli dostupné údaje o jednotlivých zde srovnávaných analozích vitamínu D nejsou zdaleka kompletní, jeví se tyto látky jako reálná budoucnost nejen v léčbě lupénky, ale také dalších imunopatologických onemocnění a rakoviny.

Abstract:

Vitamin D is known for several years, especially for its uses in the treatment of calcium and phosphate metabolism-related diseases eg. rachitis or osteomalacia. However, the attention of researchers is focused mainly on vitamin?s D immunomodulatory and anticancer properties recently. Vitamin D suppresses the T-lymphocytes-induced imflammation and induces the production of suppressor T-lymphocytes via its cytoplasmic receptor in major. In this way, vitamin D eliminates the inflammation which is considered as a high risk factor for the development of serious autoimmune diseases such as psoriasis, diabetes mellitus, multiplex sclerosis, allergy, asthma, or post-transplant complications. It has been also discovered that administration of vitamin D has an positive effect in the cancer treatment. Thus, this substance is considered as a very potent immunomodulatory agent which should replace contemporary dangerous and complicated co rticoid-based treatment of the autoimmune diseases. Nevertheless, the hypercalcemic and hyperphosphatic properties of vitamin D limits its uses. This is the reason for the searching for the vitamin D analogues, which are supposed to have higher therapeutic potency without vitamin D-characteristic adverse effects. This thesis includes all-round review of literature, where immunomodulating properties of vitamin D are discussed and the properties of synthetic vitamin D analogues as well. Concretely, the thesis is aimed on alfacalcidol, calcipotriol, inecalcitol, tacalcitol and maxacalcitol, comparing them with emphasis to their toxicity, effectivity, calcemic and phosphatic properties, and general safety profile. These (and many other) compounds has been used for a long period of time in the combination with corticoids for the treatment of psoriasis, although it has never been established which analogue is the most active and harmless. Despite the fact that the scientific knowledge and the information about the vitamin D analogues is very insufficient, analogues of vitamin D seems to be real agents for the future cure of psoriasis and immunopathologic diseases in general, or even cancer.

Keywords

kalcitriol, kalcidiol, cholekalciferol, 25-hydroxycholekalciferol, 1, 25-dihydroxycholekalciferol, VDR, T-lymfocyty, dendritické buňky, autoimunita, rakovina, lupénka, alfacalcidol, calcipotriol, calcipotriene, tacalcitol, inecalcitol, maxacalcitol

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 31. 7. 2013

Accessible from:: 31. 7. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 26. 8. 2013
• Supervisor: RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology