Theoretical and Experimental Study of Reactive Intermediates with Emphasis on the Development of New Photoactivatable Compounds

Mgr. Tomáš Šolomek, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Tato disertační práce je zaměřena na studium intermediátů, které jsou generovány pomocí světla nebo termální aktivací pomocí pyrolýzy, a jejichž chemická reaktivita ovlivňuje výsledek jejich chemických reakcí. První kapitola popisuje studium mechanismů fotolýzy několika sloučenin, které nesou fotoodštěpitelné chránící skupiny, pomocí kvantově-chemických metod. Uvedené výpočty jsou podpořeny výsledky experimentů z časově-rozlišené absorpční spektroskopie, již publikovanými daty, nebo slouží k předpovědím výsledků budoucích experimentů. Zjistili jsme, že kvantové výtěžky uvolnění odstupujících skupin z o-nitrobenzylové (oNB) chránicí skupiny jsou značně závislé na charakteru dané odstupující skupiny. Zjistili jsme, že bariéry pro primární fotochemickou reakci oNB skupiny, tedy přenos atomu vodíku excitovanou nitro skupinou a nezářivé procesy na excitovaných singletových a tripletových hyperplochách potenciální energie společně určují výslednou velikost kvantového výtěžku. Bariéry v excitovaných stavech se výrazně mění s chemickým charakterem odstupující skupiny a klesají s rostoucí exotermicitou reakce v souladu s Bellovým-Evansovým-Polanyiho principem, který dosud nebyl aplikován na neadiabatické fotoreakce. To nám umožnilo navrhnout obecný model pro reaktivitu oNB “klecových” sloučenin, který jsme semikvantitativně porovnali výpočtem příslušných rychlostních konstant přenosu vodíku v excitovaném stavu a teoretických kvantových výtěžků s dostupnými experimentálními daty. Objasnili jsme, proč mohou kvantové výtěžky v případe oNB sloučenin záviset na vlnové délce použitého světla a vysvětlili jsme experimentálně změřený kinetický isotopový efekt. Na závěr jsme ukázali, že jednoduchý ukazatel, jako radikálová stabilizační energie, koreluje s vypočtenými reakčními energiemi v základním i excitovaném stavu i s bariérami v excitovaném stavu. Objevili jsme, že ozařování o-methylbenzoyl oxiranů vede k účinné tvorbě β-hydroxyindanonů, které se strukturně podobají biologicky aktivním pterosinům. Mechanizmus reakce byl studován pomocí zhášecích experimentů, Sternovy-Volmerovy analýzy, kvantových výtěžků a pomocí laserové zábleskové fotolýzy. Zjistili jsme, že přítomnost elektrondonorních skupin pozměnila chemoselektivitu reakce a znemožnila fotoindukovaný přenos atomu vodíku v tripletovém stavu. Navrhli jsme strategii, která umožňuje kontrolovat chemoselektivitu fotochemické reakce, založenou na přepínaní elektronových stavů. Vybrali jsme vhodnou skupinu k “ochránění” potřebného elektronového stavu, která způsobila úplnou změnu selektivity reakce a vedla k účinné tvorbě požadovaného indanonu. Výběr vhodné skupiny byl předpovězen pomocí lehko dostupných výpočtů na základě teorie funkcionálu hustoty ještě před provedením experimentů. Tato strategie nám umožnila provést totální syntézu indanorinu, antagonisty buněčného bujení, v 39% celkovém výtěžku, která zahrnovala fotochemický klíčový krok. Dále jsme využili efekt pnutí v kruhu k prozkoumání účasti různých meziproduktů, zejména cycklopropanonyl derivátů a oxyallylových diradikálů ve fotochemickém Favorského přesmyku p-hydroxyfenacylové skupiny. Ukázali jsme, že reaktivita singletových oxyallylových diradikálů, které se tvoří pomocí mezisystémového křížení z jejich tripletových izomerů, určuje chemoselektivitu reakce a tedy charakter konečných produktů. Pnutí kruhu hraje rozhodující roli pro kinetickou stabilitu a rychlost mezisystémového křížení oxyallových diradikálů. Naše analýza založená na kvantově-chemických výpočtech je ve vynikající shodě s výsledky z časově-rozlišených spektroskopických experimentů. Poté jsme identi

Abstract:

fikovali první případ singletového oxyallylového diradikálu, který netvoří příslušný cyklopropanon ani isomerní allenoxid, ale je zachycen vodou za tvorby produktu solvolýzy. Naše pozorování tak představují obecný a souhrnný pohled na roli oxyallylů v reakčních mechanismech a nabízejí novou strategii ke stabilizaci singletových diradikálů s otevřenou elektronovou slupkou (OS). Kapitola 2 se věnuje studiu karbonylvinylnitrenů, které slouží jako klíčové intermediáty ve vysokotlaké pulzní pyrolýze isoxazolů, po které byly příslušné produkty zachyceny v argonové matrici při 15 K a studovány pomocí vysoko-rozlišené infračervené spektroskopie. Tímto způsobem byla identifikována tvorba dosud nepozorovaného produktu, 3-hydroxypropen nitrilu. Methyl substituenty v pozicích 3- a 5- isoxazolu způsobily tvorbu jiných produktů. 2-Acetyl-3-methyl-2H-azirin byl pozorován při nižších teplotách pyrolýzy, zatímco 2,5-dimethyloxazol byl pozorován při vyšších teplotách. Tyto pozorování byly vysvětleny pomocí kvantově-chemických výpočtů, které poskytly souhrnný obrázek reakčního mechanismu, který je ve vynikající shodě s experimenty. Vysoká reaktivita karbonylvinylnitrenů však znemožňuje jejich přímou spektroskopickou detekci. Proto jsme navrhli a teoreticky podpořili způsob stabilizace těchto meziproduktů zablokováním nebo znesnadněním reakcí, které vedou k jejich zániku. Takto jsme navrhli strukturu tricyklického benzisoxazolu, který poskytuje relativně stabilní nitren, pravděpodobně detekovatelný za vhodných experimentálních podmínek. Karbonylnitreny, které se tvoří homolytickým štěpením N–O vazby v příslušném benzisoxazolu, vykazují překvapivě nízký rozdíl energií jejich OS singletového a nejnižšího tripletového stavu, který je nižší než kterýkoliv rozdíl dosud publikovaný v odborné literatuře. Modifikací struktury těchto nitrenů se nám podařilo najít derivát, který má téměř isoenergetickou singletovou a tripletovou hladinu. Všechny nitreny však mají takzvané nedisjunkční nevazebné molekulové orbitaly, které znemožňují energetickou inverzi OS singletového a tripletového stavu. Topologickou změnou v uzlových vlastnostech jednoho z nevazebních orbitalů jsme navrhli nitren, u kterého je vypočítaný rozdíl mezi OS singletovou a tripletovou hladinou záporný. Ukázali jsme tedy, že nitren s OS singletovým základním stavem je možný.

Abstract:

This dissertation focuses on the investigation of intermediates that are generated by light absorption or thermal activation upon pyrolysis, and their reac¬tivity which determines the outcome of their subsequent chemical reactions. In the first chapter, the mechanisms for the photolysis of compounds containing a photoremovable protecting group (PPG) are studied by quantum-chemical calcu¬lations that support the results of time-resolved spectroscopy experiments, pre¬viously published data or serve to predict the outcome of experiments. The diradicaloid species that are formed in the course of the PPG photolysis are shown to strongly affect the efficiency or the chemoselectivity of the reaction. More specifically, the study found that the quantum yield for the release of a leaving group (LG) from o-nitrobenzyl (oNB) "caged" compounds varies greatly with the nature of this leaving group, for reasons that had never been well understood. We identified that the barriers for the primary photochemical reaction, the excited state hydrogen transfer (ESHT) to the nitro group, and the nonradiative processes on the excited singlet and triplet energy surfaces determine the quantum yields. The excited state barriers vary with the nature of the LG, and decrease with increasing exothermicity of the photoreaction, in accord with the Bell–Evans–Polanyi principle, a tool that has never been applied to any nonadiabatic photoreaction. This allows proposing a gene¬ral model for the reactivity of oNB "caged" compounds that we put to a semi¬quantitative test by comparing the calculated ESHT rate constants and theoretical quantum yields with experimental data. Thereby, we clarify why the quantum yield for "uncaging" of oNB derivatives may depend on the excitation wavelength, and we explain the enigmatic kinetic isotope effect that had been found previously. Finally, we showed that a simple ground state predictor, the radical stabilization energy, correlates with the computed ground and excited state reaction energies and excited state barriers. Next, we found that irradiation of o-methylbenzoyl oxiranes results in the relatively efficient formation of β-hydroxy functionalized indanones which structurally resemble biologically active pterosines. The mechanism of the reaction is investigated by quenching experi¬ments, Stern-Volmer analysis, quantum yield measurements, and by laser flash photolysis. It is found that electron donating methoxy substituents alter the chemoselectivity of the reaction by retarding the ESHT step in the triplet state. We propose a strategy, based on an electronic state switching, to control the chemoselectivity of the photochemical process. A suitable "electronic state protecting group" is selected which results in a complete change in the selectivity, and in the efficient formation of the desired indanone derivative. These predictions are achieved by using readily available density functional theory calculations which were done prior to any laboratory experiments. This strategy allows to accomplish the total synthesis of indanorine, an antiproliferative agent, involving a key photochemical step in 39% total yield. Finally, the investigation of the effect of ring strain on the p-hydroxyphenacyl moiety rearrangement is used to probe the involvement of various intermedi¬ates, especially the putative Favorskii-like cyclopropanone and oxyallyl-like diradi-cals, in the course of the photoreaction. We demonstrate that the reactivity of singlet oxyallyl diradicals that are formed via intersystem crossing from their triplet isomers dictates the selectivity of the formation of final products. Ring strain plays a decisive role in their kinetic stability and determines also the rate of intersystem crossing. Our analysis, based on high-level quantum chemical calculations, is in excellent agreement with the results of pump-probe and laser flash photolysis expe¬riments. Eventually, we identify the first example of a singlet oxyal

Abstract:

lyl diradi¬caloid that can form neither the corresponding cyclopropanone nor the isomeric allene oxide; instead, it is trapped by water to form a solvolysis product. Our observa¬tions provide a comprehensive overview of the role of oxyallyl diradicals in reaction mechanisms in general, and offer a new strategy to stabilize open-shell singlet diradicals. Chapter 2 is devoted to the study of carbonylvinylnitrenes which serve as pivotal intermediates in the high-pressure pulsed pyrolysis of isoxazoles, the products of which were trapped in argon matrices at 15 K and studied by means of high-resolution IR spectroscopy. Thereby, the formation of a new product, 3-hydroxy-propenenitrile, is observed. Methyl substituents in the 3- and 5-positions in the parent isoxazole lead to formation of other rearrangement products, such as 2-acetyl-3-methyl-2H-azirine at moderate pyrolysis temperatures and 2,5-dimethyl¬oxazole at higher temperatures. These findings are rationalized by means of multi¬reference quantum chemical calculations that provide a comprehensive picture of the reac¬tion mechanism, a picture which is in excellent accord with the experi¬mental find¬ings. However, the fleeting nature of the carbonylvinylnitrenes preclude their direct spectroscopic characterization. Therefore, we propose and theoretically support a design to stabilize these intermediates by blocking or hampering most of their decay pathways. Thus we identify a tricyclic benzisoxazole that leads to a rela-tively stable nitrene intermediate, which should be detectable under suitable experimental conditions. The carbonyl-nitrene diradicals formed by breaking of the N–O bond in the designed benzisoxazoles have surprisingly low open-shell (OS) singlet–triplet energy gaps, lower than any nitrene described so far in the literature. By modifying the structure of these nitrenes, we succeded to design a nitrene with nearly isoener¬getic OS singlet and triplet states. Nevertheless, all the nitrenes possess non-disjoint non-bonding molecular orbitals (NBMOs) which preclude inverting the energies of OS singlet and triplet states. A topological change in the nodal properties of one of the NBMOs is then achieved and the OS singlet–triplet energy gap for the corre¬sponding nitrene is computed to be negative, i.e., we prove that a nitrene with an OS singlet ground state is possible.

Keywords

reaktivní intermediáty, diradikály, fotochemie, excitované stavy, fotoaktivovatelné sloučeniny, fotoodštěpitelné chránící skupiny, kvantově-chemické výpočty, časově-rozlišená spektroskopie, pyrolýza, izolace v matrici, o-nitrobenzyl, o-methylfenacyl, 4-hydroxyfenacyl, oxyallyly, isoxazoly, nitrény, stabilní diradikaloidy, energetická mezera mezi singletem a tripletem, reactive intermediates, diradicals, photochemistry, excited states, photoactivatable compounds, photoremovable protecting groups, quantum-chemical calculations, time-resolved spectroscopy, pyrolysis, matrix isolation, o-methylphenacyl, 4-hydroxyphenacyl, oxyallyls, isoxazoles, nitrenes, stable diradicaloids, singlet–triplet energy gap

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 5. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 13. 6. 2014
• Supervisor: prof. RNDr. Petr Klán, Ph.D.
• Reader: prof. Josef Michl, prof. Jakob Wirz

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry