Možnosti překonání lékové rezistence pomocí nových thiosemicarbazonů v buňkách rhabdomyosarkomu

Bc. Adriana Ladungová

Master's thesis

Possibilities how to overcome drug resistance in rhabdomyosarcoma cells using new thiosemicarbazones

Abstract:

Childhood cancer is a unique type of disease where the therapy often fails due to multiple drug resistance. Targeting iron metabolism appears to be an appropriate strategy to overcome this resistance that could lead to more effective treatment according to the accelerated proliferation capacity of tumour cells. Iron chelators - new generation of thiosemicarbazones, are crucial molecules for the selective deregulation of iron metabolism in such tumours. Chelators affect many signalling pathways and besides this, they are capable of binding iron and copper ions into their molecular structure and creating redox active complexes. These complexes generate reactive oxygen species leading to lysosomal membrane permeabilization and to the release of lysosomotropic agents and cathepsins. The results of this thesis confirmed synergistic effect for the combination of chelators and vinblastine in rhabdomyosarcoma cells in vitro. Synergistic effect was also observed for the combination of chelators and celecoxib for which the lysosomal trapping was not expected. In addition, this combination displays a difference in mitochondrial localization near the nucleus.

Abstract:

Nádory dětského věku jsou ojedinělým typem onemocnění, jehož terapie často selže v důsledku mnohočetné lékové rezistence. Zacílení metabolismu železa se jeví jako vhodná strategie k překlenutí této rezistence a k zefektivnění léčby nádorových onemocnění vzhledem k akcelerované proliferační kapacitě nádorových buněk. Klíčem k selektívní deregulaci metabolismu železa u takových nádorů jsou chelátory železa, nová generace thiosemicarbazonů. Chelátory ovlivňují mnoho signálních drah a v lyzozomech mají schopnost navázat ionty železa a mědi do vlastní struktury za tvorby redox-aktivních komplexů. Tyto komplexy generují reaktivní formy kyslíku a jejich působením dochází k permeabilizaci lyzozomální membrány a uvolnění lyzozomotropné látky a katepsinů. V podmínkách in vitro byl na rabdomyosarkómových buňkách potvrzen očekávatelný synergický efekt kombinovaného působení chelátových činidel s vinblastinem jako zástupcem lyzozomotropné látky. Synergický efekt byl pozorován i pro kombinované působení chelátových činidel s celecoxibem, pro které se lyzozomální vychytávání nepředpokládá. U této kombinace byla navíc pozorována i změna lokalizace mitochondrií v blízkosti jádra.

Keywords

léková rezistence, thiosemicarbazony, rhabdomyosarkom, chelátory, Pgp protein, metabolizmus železa, drug resistance, thiosemicarbazones, rhabdomyosarcoma, chelators, iron metabolism

Language used: Slovak

Date on which the thesis was submitted / produced: 10. 5. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 5. 6. 2018
• Supervisor: RNDr. Petr Chlapek, DiS.
• Reader: Mgr. Tomáš Loja, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Experimental Biology / Molecular Biology and Genetics