Syntéza nových inhibitorů mykobakteriálních enzymů ATP synthasy a Zmp1

Mgr. Milan DAK

Rigorózní práce

Synthesis of novel inhibitors of the mycobacterial enzymes ATP synthase and Zmp1

Anotace:

Vývoj nových antituberkulotik je vzhledem k neustále rostoucí rezistenci na současná léčiva vysoce žádoucí. Velkým problémem je tzv. MDR (multiresistence), kdy v současnosti jediným schváleným léčivem ze skupiny inhibitorů mykobakteriální ATP synthasy je bedaquilin, jehož užívání s sebou nese celou řadu vedlejších účinků a nevýhod. Předložená rigorózní práce se zabývá syntézou právě těchto inhibitorů společně se syntézou inhibitorů mykobakteriálního enzymu Zmp1. Oba výzkumy navazují na předchozí studie s cílem připravit sérii nových látek, které by vykazovaly silnější inhibiční vlastnosti než originální molekuly. Bylo připraveno 10 nových látek ze skupiny inhibitorů ATP synthasy, kdy pouze jedna sloučenina vykazovala zajímavé inhibiční vlastnosti. Zároveň byla vyvinuta syntetická metodika k přípravě dusíkatých analog kyseliny squarové. Ze skupiny Zmp1 inhibitorů bylo připraveno celkem 8 nových látek, u kterých byly naměřeny pouze slabé inhibiční vlastnosti. Nicméně i tyto látky mají do budoucna určitý potenciál, protože jejich aktivnější analoga by mohla nalézt uplatnění v tzv. doplňkové léčbě, jelikož nepůsobí přímo na bakterii, ale zasahují do imunitní odpovědi hostitele.

Abstract:

The synthesis of new antituberculosis drugs has great potential at present due to the significantly increasing resistance to the drugs used so far. A significant problem is the so-called MDR (multidrug resistance), where currently the only approved drug from the group of mycobacterial ATP synthase inhibitors is bedaquiline, the use of which carries several side effects and disadvantages. The present work deals with the synthesis of these inhibitors together with the synthesis of inhibitors of the mycobacterial enzyme Zmp1. Both researches build on previous studies with the aim of preparing a series of new compounds that would exhibit more potent inhibitory properties than the original molecules. Ten new compounds were prepared from the group of ATP synthase inhibitors, with only one compound showing potential inhibitory properties. At the same time, a synthetic methodology was developed to prepare nitrogenous analogues of squaric acid. A total of 8 new compounds were prepared from the group of Zmp1 inhibitors, for which only weak inhibitory properties were measured. However, thanks to more advanced tests, it was confirmed that these compounds do not act directly on Mycobacterium tuberculosis bacilli but only interfere with the host immune response, which could find application in so-called complementary therapy.

Klíčová slova

tuberkulóza, antituberkulotika, ATP synthasa, Zmp1, thiazolidindion, squaramidy

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 11. 7. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: doc. RNDr. Lucie Brulíková, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Rigorózní řízení / obor:
Organická chemie / Organická chemie