Úloha nekódujících RNA v biologii folikulárního lymfomu a jeho transformace do difuzního velobunečného lymfomu

Mgr. Daniel Filip, Ph.D.

Doctoral thesis

The role of miRNAs in biology of follicular lymphoma and its transformation to diffuse large B-cell lymphoma

Anotácia:

Folikulární lymfom (FL) je indolentní B malignita u níž ale může dojít k trasformaci do agresivního typu lymfomu (tFL), nejčastěji difuzího velkobuněčného B lymfomu, což představuje zásadní klinický problém. Články shrnuté v této disertační práci zkoumají negenetické mechanismy, které k transformaci FL přispívají, se zaměřením na posttranskripční regulaci a adaptaci buněk na změny mikroprostředí. V párových vzorcích FL a tFL jsme popsali konzistentní represi rodiny mikroRNA miR-29 a ukazujeme, že snížení exprese těchto mikroRNA je řízeno transkripční aktivitou MYC. Ztráta miR-29 vede k zvýšené expresi TRAF4 a k zesílení aktivity signální dráhy CD40, která podporuje proliferaci maligních B-buněk. Zdá se, že tento mechansimus je adaptací tFL buněk na snížený počet CD40L exprimujících T-buněk v mikroprostředí tFL. Nízké hladiny všech členů miR-29 korelují s kratším přežitím pacientů s FL v kontextu léčby pomocí režimu R-CHOP. Souhrnně tyto výsledky ukazují že molekulární dráha MYC–miR-29–TRAF4 je potenciální adaptační mechanismus tFL v odpovědi na změny mikroprostředí a popisují expresi miR-29 jako nový prognostický biomarker u FL.

Abstract:

Follicular lymphoma (FL) is an indolent B malignancy in which transformation into an aggressive type of lymphoma (tFL) can occur, most commonly diffuse large B-cell lymphoma, representing a major clinical problem. The articles summarized in this dissertation explore non-genetic mechanisms contributing to FL transformation, focusing on post-transcriptional regulation and cellular adaptation to changes in the microenvironment. In paired samples of FL and tFL, we described a consistent repression of the miR-29 microRNA family and show that the decreased expression of these microRNAs is driven by the transcriptional activity of MYC. The loss of miR-29 leads to increased expression of TRAF4 and to the potentiation of the CD40 signaling pathway activity, which promotes the proliferation of malignant B-cells. It appears that this mechanism is an adaptation of tFL cells to a reduced number of CD40L-expressing T-cells in the tFL microenvironment. Low levels of all miR-29 family members correlate with shorter survival of FL patients in the context of treatment with the R-CHOP regimen. In summary, these results show that the MYC–miR-29–TRAF4 molecular pathway is a potential adaptation mechanism of tFL in response to changes in the microenvironment and describe miR-29 expression as a novel prognostic biomarker in FL.

Keywords

Folikulární lymfom, transformace, CD40L, CD40 signalizace, miR-29, B-buňky Follicular lymphoma, transformation, CD40 signalling, B-cells

Jazyk práce: English

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 13. 2. 2026

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 29. 5. 2026
• Vedúci: prof. MUDr. Mgr. Marek Mráz, Ph.D.
• Oponent: prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., RNDr. Karina Savvulidi Vargová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / odbor:
Oncology and Hematology / Hematology