Výzkum Nekanonických Nukleových Kyselin Pomocí Simulací Molekulární Dynamiky

Zhengyue Zhang, MSc.

Doctoral thesis

Investigations of Noncanonical Nucleic Acids Using Molecular Dynamics Simulations

Abstract:

Nekanonické struktury nukleových kyselin hrají klíčové role v řadě biologických procesů. Simulace molekulární dynamiky (MD) prokázaly pozoruhodné schopnosti při objasňování biomolekulární dynamiky s vysokým prostorovým a časovým rozlišením. Přesnost MD při reprodukci struktur a dynamiky nukleových kyselin, zejména nekanonických DNA a RNA struktur, však naráží na několik překážek. Tato práce poskytuje přehled nekanonických struktur nukleových kyselin zkoumaných během mého doktorského studia. Stručně je představena teorie a aplikace MD simulací při studiu struktur a dynamiky nukleových kyselin. Jsou zde také diskutovány metody rozšířeného vzorkování (enhanced sampling, ES), které napomohly výzkumu v této práci tím, že urychlily vzorkování konformací a usnadnily konvergenci simulací. Tři doktorské projekty ilustrují použití MD simulací v kombinaci s různými ES metodami na nekanonické struktury nukleových kyselin a jejich a dynamiku. Tyto práce vedly k pochopení strukturních účinků fosforothioátových modifikací na neomycin-sensing riboswitch, volné energie dynamiky Hollidayových spojů a mechanismů rozbalování tetramerních paralelních G-kvadruplexů.

Abstract:

Noncanonical nucleic acid structures, which play crucial roles in a variety of biological processes, deserve in-depth investigations. Molecular Dynamics (MD) simulations have shown remarkable capabilities for elucidating biomolecular dynamics at high spatial and temporal resolutions. However, the accuracy of MD in reproducing the structures and dynamics of nucleic acids, particularly noncanonical DNA and RNA structures, faces several obstacles. This thesis provides an overview of noncanonical nucleic acid structures investigated during my doctoral study. The theory and applications of MD simulations in the studies of nucleic acid structures and dynamics are briefly introduced. Enhanced sampling (ES) methods, which aided the research in this thesis by accelerating the conformation sampling and facilitating simulation convergence, are also discussed. Three doctoral projects illustrate the use of MD simulations combined with various ES methods on noncanonical nucleic acid structures and dynamics. These investigations have resulted in the comprehension of the structural effects of phosphorothioate modifications on neomycin-sensing riboswitches, the free-energy landscape of Holliday Junction dynamics, and the unfolding mechanisms of tetrameric parallel G-quadruplexes.

Keywords

Nekanonické struktury nukleových kyselin, riboswitch-sensing neomycin, Holliday Junction, G-kvadruplex, simulace molekulární dynamiky, enhanced sampling, Noncanonical nucleic acid structures, neomycin-sensing riboswitch, G-quadruplex, Molecular Dynamics simulations, enhanced sampling methods

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 2. 2024

Thesis defence

• Date of defence: 30. 4. 2024
• Supervisor: prof. RNDr. Jiří Šponer, DrSc.
• Reader: doc. RNDr. Petr Jurečka, Ph.D., Mgr. Stanislav Kozmon, Ph.D., doc. Ing. Filip Lankaš, PhD.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Life Sciences / Life Sciences