Syntéza modifikovaných triterpenoidů a studium jejich biologických aktivit

Mgr. Jiří HODOŇ

Disertační práce

Synthesis of modified triterpenoids and study of their mechanism of action

Abstract:

Triterpenoidy jsou přírodní sloučeniny produkované celou řadou živých organismů, převážně rostlinami, jako sekundární metabolity. Nejčastěji slouží tyto molekuly jako obrana svému producentovi proti plísním, bakteriím a škůdcům. Je dobře známým faktem, že triterpeny obsažené v různých rostlinách byly díky jejich analgetickým a protizánětlivým účinkům využívány již orientální medicínou po řadu předchozích generací. S rozvojem moderní medicíny byly však objeveny mimo jiné protivirové, antimikrobiální a protinádorové účinky. Z těchto aktivit jsou pravděpodobně dodnes nejvíce studovány účinky protirakovinné. Jako u většiny skupin látek, tak i u triterpenoidů se setkáme s několika omezeními mezi, které patří horší aktivita a nedostatečné farmakologické parametry v porovnání s dostupnými terapeutiky. Dále je známo, že i malá modifikace terpenického skeletu může výrazně změnit jeho aktivitu. Z tohoto důvodu je nezbytné lépe porozumět mechanismu účinku aktivních derivátů. Tyto informace spolu s vyhodnocením vztahů mezi strukturou a aktivitou (SAR) mohou výrazně pomoci při racionálním designu nových aktivnějších triterpenoidů. Cílem této práce bylo připravit nové triterpenoidy s cytotoxickým účinkem na nádorové buňky a následně studovat mechanismus jejich účinku. Za účelem zvýšení cytotoxické aktivity byly syntetizovány deriváty modifikované na A-kruhu heterocyklickým kruhem, jako je pyrazin nebo pyridin, které mají významný potenciál pro budoucí klinické aplikace. Další soubory derivátů využívaly známé aktivní struktury, které byly vybaveny novou funkční složkou, jež pomohla odhalit více informací o jejich mechanismu účinku. Tyto metodiky zahrnují cykloadici a bioortogonální reakce uvnitř buněk, vizualizaci deuterovaných molekul pomocí Ramanovy mikroskopie nebo použití diazirinů ke sledování interakce proteinů se zájmovou molekulou.

Abstract:

Triterpenoids are natural compounds produced by a variety of living organisms, mainly plants, as secondary metabolites. Most often, these molecules serve as a defence for their producer against fungi, bacteria and pests. It is a general knowledge, that triterpenoids obtained as mixtures with other natural products from numerous plants have been used in oriental medicine for many generations due to their analgesic and anti-inflammatory effects. With the development of modern medicine, however, antiviral, antimicrobial and anticancer effects, among others, have been discovered. Among these effects, the anti-cancer effects are probably the most studied. Similarly to a vast majority of other natural compounds, triterpenoids have several drawbacks, such as inferior activity or inadequate pharmacological parameters compared to currently available therapeutics. This limits their use in contemporary health care. It is also known that minor structural modifications of the triterpenoid molecule can significantly alter its activity. Understanding of the detailed mechanism of action of active triterpenoid derivatives is thus essential for their development as potential pharmaceutics. Mechanistic information as well as feedback from the structure-activity relationship (SAR) studies are also important to help with the rational design of new active molecules with optimal properties. The aim of this work was to prepare new triterpenoids with cytotoxic effect in cancer cells and consequently study their mechanism of action. In order to enhance the cytotoxic activity, derivatives modified at the A-ring by a heterocyclic moiety such as pyrazine or pyridine were synthesized which have significant potential in future clinical applications. Other sets of derivatives utilized known active structures that were equipped with a new functional component that helped to reveal more information about their mechanism of action. These methodologies include cycloaddition and bioorthogonal reactions inside cells, visualization of deuterated molecules by Raman microscopy or the use of diazirines to monitor interacting proteins with the molecule of interest

Keywords

triterpen, cytotoxicita, rakovina, organická syntéza, mechanismus účinku, vizualizace

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 23. 4. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: doc. RNDr. Milan Urban, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Chemie / Organická chemie