Farmakokinetické vlastnosti (ADME) nových chemických látek, studium zaměřené na propustnost derivátů triterpenů.

Bc. Kateřina KRUPICOVÁ

Master's thesis

Pharmacokinetic properties (ADME) of o new chemical substances, study focused on the permeability of triterpene derivatives

Abstract:

Triterpeny jsou pro svou biologickou a cytotoxickou aktivitu intenzivně studovanou skupinou přírodních látek. Vlastní mechanismus účinků je velmi různorodý a dílčí skupiny působí na rozličné procesy v buňce, například mění expresi proteinů, indukují buněčnou smrt nebo inhibují pro replikaci důležité enzymy a další. Diplomová práce hodnotí farmakokinetické vlastnosti nově syntetizovaných derivátů triterpenů, jakožto potenciálních léčiv vykazujících optimálně lepší stabilitu a biologickou dostupnost ve srovnání s jejich přírodními analogy. V rámci testování byly využity in vitro metody charakterizující ADME (absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování) vlastnosti studovaných látek. Právě studium propustnosti (pasivní i aktivní transport) bylo hlavním bodem teoretické a praktické části práce. Ke stanovení permeability derivátů přes membrány byly použity modely založené na buněčných liniích (Caco-2 a MDCK-MDR1) a umělé membrány (nebuněčná metoda PAMPA). V našich experimentech byla Caco-2 buněčná linie využita jako in vitro model pro predikci absorpce studovaných látek v gastrointestinálním traktu a MDCK-MDR1 buněčná linie jako in vitro model k posouzení penetrace sloučenin přes hematoencefalickou bariéru. Mimo jiné byly látky otestovány metodami stanovujícími chemickou, plasmatickou a mikrosomální stabilitu, a dále pak byla určena vazba na plasmatické proteiny.

Abstract:

Triterpenes, a group of natural substances, are studied for their biological and cytotoxic activity. The mechanism of action is very diverse, and the subgroups affect various processes in the cell, such as altering protein expression, inducing cell death, or inhibiting important enzymes for replication, and more. The present master thesis evaluates the pharmacokinetic properties of newly synthesized triterpene derivatives as potential drugs, showing optimally better stability and bioavailability compared to their natural analogs. In vitro methods characterizing ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion) properties of studied compounds were used for testing. The study of permeability (passive and active transport) was the main aim of the theoretical and practical part of the thesis. Cell line-based models (Caco-2 and MDCK-MDR1) and artificial membranes (non-cellular PAMPA method) were used to determine the permeability of derivatives across membranes. In our experiments, the Caco-2 cell line was used as an in vitro model to predict the absorption of studied substances in the gastrointestinal tract and the MDCK-MDR1 cell line was used as an in vitro model to assess the penetration of compounds across the blood-brain barrier. The substances were tested, among other things, by methods determining chemical, plasma, and microsomal stability, and subsequently, the plasma protein binding was determined.

Keywords

Farmakokinetika, ADME, propustnost, MDCK-MDR1 a Caco-2 buněčné linie, triterpeny

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 29. 4. 2022

Thesis defence

• Supervisor: Mgr. Barbora Lišková, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Master programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology