Intramolekulární criss-cross cykloadiční reakce allenylazinů a studium reaktivity jejich produktů

Mgr. Hana Pížová, Ph.D.

Doctoral thesis

Intramolecular criss-cross cycloaddition reactions of allenylazines and study of reactivity of their products

Abstract:

Cílem disertační práce bylo sledování rozsahu možností realizace přesmyků sloučenin vzniklých intramolekulární criss-cross cykloadicí symetrických azinů. Za tímto účelem bylo nejdříve potřeba připravit výchozí látky. Syntéza vycházela z propargyl(vinyl)etheru, u kterého bylo potřeba substituovat vodík na trojné vazbě jiným substituentem. Na tuto substituci byly použity dvě metody. Zavedení trimethylsilylové skupiny bylo realizováno pomocí báze buthyllithia. Druhá metoda byla založena na aplikaci známé Sonogashira reakce. Pomocí této metody byla zavedena na trojnou vazbu p-methoxyfenylová a p-nitrofenylová skupina. Tak byly připraveny tři nové substituované propargyl(vinyl)ethery. Dalším krokem syntézy byl Claisenův přesmyk substituovaných propragyl(vinyl)etherů na příslušné 2,2-dimethyl-3-substituované penta-3,4-dienal aldehydy (allenylaldehydy). Reakce byly prováděny pod inertním plynem při 200°C. Ukázalo se, že ethery substituované fenylem přesmykují rychleji (10-15 minut) než ether s trimethylsilylovou skupinou (4 hod). Takto připravené allenylaldehydy byly použity k přípravě 2,2-dimethyl-3-substituovaných penta-3,4-dienalazinů (allenylaziny). Reakce se prováděla s 2 eq. hydrazin hydrátu v dichlormethanu za azeotropního oddestilovávání vody. Pokud se této reakci podrobil 2,2-dimethyl-3-(4-nitrofenyl)penta-3,4-dienal docházelo k intramolekulární cyklizaci a vznikal 4,4,6-trimethyl-5-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridazin. Takto připravené allenylaziny jsou svojí strukturou vhodné substráty pro intramolekulární criss-cross cykloadici. Podle reakčních časů lze říci, že substituenty s výrazně elektrondonorním vlivem tuto reakci urychlují. Mezi připravenými sloučeninami byly rovněž dvě dosud neposané látky. Produkty intramolekulárních criss-cross cykloadicí (2,7-disubstituované- 3,3,8,8-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.2.04,11.09,12]dodeka-1,6-dieny) jsou látky zajímavé nejen svojí strukturou, ale i reaktivitou. Látky v kyselém prostředí za přítomnosti redukčního činidla podléhají přesmyku na látku 1,6-disubstituovaný-2,2,7,7-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo [4.4.0.13,10.15,8]dodekan. Dále bylo nalezeno, že přesmyk probíhá rovněž v přítomnosti elektrofilních činidel typu reaktivních alkylhalogenidů. Ze systému čtyř pětičlenných kruhů vzniká přesmykem struktura se dvěma pětičlennými a dvěma šestičlennými kruhy. Pokud se pracuje bez přítomnosti redukčního činidla, reakcí vznikají stabilní imíniové soli (např. 11-N-methyl-1,6-difenyl-2,2,7,7-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.0.13,10.15,8] dodeka-5(12),10-dien-11-ium). Tyto struktury byly potvrzeny pomocí 1D,2D NMR a RTG analýzy. Zatímco při termicky iniciované criss-cross cykloadici výchozí látka s výrazně elektrondonorním substituentem v poloze 3 reakci urychluje, u právě popsaných přesmyků je tomu naopak. Tak při použití výchozí látky s donorem v poloze 2 a 7 t.j. 2,7-di-(4-methoxyfenyl)-3,3,8,8-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.2.04,11.09,12]dodeka-1,6-dienu, byl reakční čas ve srovnání s ostatními delší. Pokud se použila pro iniciaci přesmyku jiná elektrofilní činidla, přesmyky většinou nebyly úspěšné. V případě acetylchloridu, benzoylchloridu či mesylchloridu byla vždy vyizolována po reakci komplikovaná směs látek. Při reakci s acetylchloridem se nakonec pomocí chromatografie na sloupci podařilo získat čistou látku 9-acetylamino-1,6-difenyl-5,5,10,10-tetramethyl-11-azatricyklo[4.4.0.14,7]undec-7(11)-en-2-on, která byla pomocí spektrálních metod (1D a 2D NMR) identifikována jako produkt přesmyku po hydrolýze vodou (adice vody na vazbu C=N+). Bylo připraveno deset nových produktů přesmyku pomocí pěti různých elektrofilních činidel. Při zkoumání reaktivity produktů intramolekulární criss-cross cykloadice byla

Abstract:

nalezena zajímavá vlastnost látek vznikajících po přesmyku se 2 eq. alkylačního činidla a to v přítomnosti redukčního činidla. Vzhledem k jejich vysoké bazicitě a struktuře se tyto látky řadí mezi „protonové houby“ (proton sponge). Struktura látek byla potvrzeny pomocí 1D a 2D NMR a RTG strukturní analýzy. Pomocí NMR experimentu byla určena u látky 11,12-N,N´-dibenzyl-1,6-difenyl-2,2,7,7-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.0.13,10.15,8]dodekan-11-ium její pKBH+ = 20,3-20,8 (v CH3CN). Takto byly připraveny dvě nové protonové houby. Produkty intramolekulární criss-cross cykloadicí podléhají v přítomnosti nikelnatých solí reakci s alkoholem a poskytují sloučeniny 3,3,8,8-tetramethyl-2,7-dimethylen-1,6-dialkoxy-11,12-diazatetracyklo[4.4.2.04,11.09,12]dodekany (látky s dvojnou vazbou v polohách 2 a 7). Při vstupu alkoxy skupin do poloh 1 a 6 současně odstupuje sekundární amin původně vázaný přes methylenovou skupinu v poloze 2 a 7. Výsledky experimentů, které se podařilo na produktech intramolekulární criss-cross cykloadice provést, potvrzují, že tyto látky jsou velice zajímavé jako substráty pro přípravu celé řady zajímavých a nových heterocyklických struktur.

Abstract:

The purpose of my Thesis was monitoring of rearrangements realization at products of intramolecular criss-cross cycloaddition of symmetrical azines. Therefore very important part of my work was preparation of starting compounds. The main starting compound was propargyl(vinyl)ether. For preparation of substituted derivatives we had to find methods for substitution of its hydrogen atom at the carbon atom bound with triple bond. For this substitution two methods were used. Introduction of trimethylsilyl group was realized with application of butyl lithium as a base. For an introduction of aromatic substitution the well known Sonogashira reaction was applied. In this reaction di(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride was used as a catalyst. By this method p-methoxyphenyl and p-nitrophenyl group were introduced on the triple bond. These groups were chosen for a comparison of electron donating and withdrawing substitution influence in all the following steps of the synthesis, mainly the criss–cross cycloaddition and the subsequent rearrangement. By these methods were prepared three new substituted propargyl(vinyl)ethers. Claisen rearrangement of substituted propargyl(vinyl)ethers was the following step leading to 2,2-dimethyl-3-substituted penta-3,4-dienal aldehydes (allenylaldehydes). This transformation was carried out under inert environment by heating to 200°C. Rearrangement of ethers bearing phenyl groups proceeded faster (10-15 minutes) than that with trimethylsilyl group (4 hours). The allenylaldehydes were used for the preparation of 2,2-dimethyl-3-substituted penta-3,4-dienalazines (allenylazines). The reaction was carried out with two equivalents of hydrazine hydrate in dichloromethane under azeotropic distillation of water. When 2,2-dimethyl-3-(4-nitrofenyl)penta-3,4-dienale was used, 4,4,6-trimethyl-5-(4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrid-azine was identified as a product. This unexpected reactivity is caused by the electron withdrawing substituent influence in p-position of the phenyl group. Its electronic effect causes formation of positive charge at the central carbon of the cumulated double bond and hydrazine after reaction with one aldehyde molecule reacts immediately with its nucleophilic amino group at the activated carbon atom in allene structure under a ring closure. The ring closure is faster than the reaction with the second molecule of aldehyde to produce an azine structure. Even low temperatures (-50°C) could not help. These types of allenylazines are good substrates for intramolecular criss-cross cycloaddition. Reactions were carried out by thermal initiation refluxing in anhydrous xylene. Reaction times indicated that an electron donating substitutution in the 3-position increases the reactivity toward criss-cross cycloaddition. This way also two new criss-cross cycloadducts were prepared. Products of intramolecular criss-cross cycloaddition (2,7-disubstituted-3,3,8,8-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.2.04,11.09,12]dodeka-1,6-dienes) are compounds which are interesting because of their structure, chemical properties and rather easy way of preparation in high yields. During the chemical properties investigation we have found their new interesting behaviour. In acidic medium the criss-cross cycloadducts rearrange to a completely new structure (1,6-disubstituted-2,2,7,7-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo [4.4.0.13,10.15,8]dodecane) with two six-membered and two five-membered rings. This new rearrangement was firstly observed in the presence of a reducing agent. We tried to investigate whether also other electrophiles may act as catalysts in a similar reaction. Therefore several alkyl halides were tested. The reaction was carried out in dry chloroform. After the reaction, we found rearranged products (for instance11-N-Methyl-1,6-diphenyl-2,2,7,7-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.0.13,10.15,8]dodeca-5(12),10-dien-11-ium) in a form of stable iminium salts. For full identification of the new structure

Abstract:

1D and 2D NMR spectroscopy and X-ray structure analysis were used. While during the criss-cross cycloaddition reactions electron donating groups increase reactivity, in these types of rearrangement they slow them down. When acetyl chloride, benzoyl chloride and mesyl chloride, respectively, were used, complex mixtures of products was produced. Only from reaction with acetyl chloride we succeeded to isolate as a pure product 9-acetylamino-1,6-diphenyl-5,5,10,10-tetramethyl-11-azatricyclo [4.4.0.14,7]undec-7(11)-en-2-on after column chromatography. The compound was identified as a product of rearrangement followed by hydrolysis. They were prepared ten new products of cycloadducts rearrangement. When the reaction of 2,7-diphenyl-3,3,8,8-tetramethyl-11,12-diazatetracyclo[4.4.2.04,11.09,12] dodeka-1,6-dien was carried out with an excess of benzyl iodide in the presence of reducing agent, 11,12-N,N´-dibenzyl-1,6-diphenyl-2,2,7,7-tetramethyl-11,12-diazatetracyklo [4.4.0.13,10.15,8]dodekan-11-ium was identified as a product. This way we have succeded to prepare compound with a structure and behaviour characteristic for proton sponges. These structures were identified by 1D and 2D NMR spectroscopy and X-ray structure analysis. The NMR experiment showed that compound 11,12-N,N´-Dibenzyl-1,6-difenyl-2,2,7,7-tetra-methyl-11,12-diazatetracyklo[4.4.0.13,10.15,8]dodekan-11-ium possesses pKBH+ ranging between 20 and 21 (in CH3CN). Two new “proton sponges” were prepared. Products of intramolecular criss-cross cycloaddition react in the presence of nickel(II) salt with alcohol under formation of a new structure (3,3,8,8-tetramethyl-2,7-dimethylen-1,6-dialkoxy-11,12-diazatetracyklo[4.4.2.04,11.09,12]dodecane) having a double bond in positions 2 and 7. During the reaction addition of alcoxy groups at positions 1 and 6 proceeds with simultaneous fission of outgoing cyclic secondary amines in positions 2 and 7. This transformation seems to be a good way for generation of multiple bonds in mentioned positions 2 and 7. During the work on Thesis there was prepared and identified a whole scale of new compounds and most of them being completely new heterocyclic structures.

Keywords

intramolekulární criss-cross cykloadice, allenylaziny, protonové houby, přesmyk, allenylaldehydy

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 9. 3. 2009

Thesis defence

• Date of defence: 19. 3. 2009
• Supervisor: prof. RNDr. Milan Potáček, CSc.
• Reader: prof. Ing. Jiří Svoboda, CSc., prof. Ing. Miloš Sedlák, DrSc., prof. Ing. Antonín Klásek, DrSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry