Multitopické adamantylové systémy a jejich vazebné vlastnosti

Shantanu Ganesh Kulkarni

Doctoral thesis

Adamantane based multitopic guests and their binding properties

Abstract:

Host-guest chemistry is very interesting phenomena in supramolecular chemistry. Inclusion complexes which are formed by non-covalent interactions between suitable hosts and guests have several applications. Formation of polymeric aggregates for drug storage, transport, and releasing is one of the most intriguing area. Properties of such systems, which components are bound together via supramolecular interaction, can be efficiently driven by chemical signals. Because of high application potential in pharmacology and/or medicine, new multitopic guest are needed for designing and formation of complex supramolecular systems. Seven new multitopic guests including two tritopic and five ditopic guests were prepared and studied. The main reason to make these guests was to study the ability of these compounds to form inclusion complexes with hosts such as cyclodextrins and cucurbiturils. In order to make these compounds, several synthetic approaches were used. The tritopic guest compounds were prepared in satisfactory yield by coupling 1,3,5-tris(bromomethyl)benzene with 1-(1-adamantylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole and 1-(1-adamantylmethyl)-1Himidazole, respectively. Ditopic guests were prepared by Wittig reaction of corresponding aldehydes with imidazole/benzimidazole substituent and benzimidazolium/imidazolium phosphorous ylides followed by quaternization with different alkyl halides. These guests were studied for their binding ability towards cucurbiturils and cyclodextrins. Two tritopic guests were able to form 1:3 inclusion complexes with Beta-CD and CB[7]. They also formed ternary aggregates with Beta-CD and CB[7] in ratios 1:1:2 and 1:2:1. The two families of ditopic guests were prepared differing in central part of the guest molecules. The first family was derived from 4,4'-disubstituted stilbene whereas the molecules of guests from the second family contained a 4,4'-disubstituted diphenylacetylene centerpiece. The stilbene guest with terminal methyl substituents 20 was obtained as (E)/(Z) isomeric mixture. It was separated into (E)-20 and (Z)-20 isomers by using their significantly different solubility in MeOH:CHCl3 system. The geometry of the (Z)-20 was confirmed by X-ray diffraction analysis. Binding study of ditopic guest molecule (Z)-20 with Beta-CD showed inclusion of the guest in the Beta-CD cavity in such a way that the stilbene centerpiece is positioned inside the Beta-CD cavity and two benzimidazolium moieties occupy the opposite cyclodextrin portals. This complex displayed slow exchange mode on the NMR timescale. The positioning of one benzimidazolium core in the narrow Beta-CD caused locking of the rotation of the half of the molecule while the second half remained free in its rotating being positioned in the wider Beta-CD rim. The guests with diphenylacetylene centerpiece showed poor solubility but still two of the guests were studied for their binding ability. Finally, the complex of Beta-CD with the guest with terminal methyl substituents showed switching of the exchange mode from slow to fast in response to addition of non-polar solvents. The most important and interesting result was, that the influence of MeOH, DMSO, and AcMe was significantly different. Namely, MeOH did not influence the mode of the exchange whereas other two solvents did. These interesting results justify further research on the new presented guests. Particularly, the behaviour in the complex supramolecular systems consisting of polymeric components will be studied.

Abstract:

Jednou z nejdůležitějších a nejzajímavějších oblastí supramolekulární chemie je studium systémů hostitel-host. Inkluzní komplexy tvořené mezi vhodnými hostiteli a hosty pomocí nekovalentních interakcí mají již dnes celou řadu aplikací. Mezi nejvýznamnější aplikace bezesporu patří tvorba polymerních agregátů, které mohou sloužit pro skladování, transport nebo uvolňování léčiv. Vlastnosti takových systémů mohou být efektivně ovlivňovány či měněny chemickými signály. Z důvodů značného aplikačního potenciálu v medicíně či farmacii jsou připravovány a intenzivně studovány nové hostitelské i hostující molekuly. V rámci této práce bylo připraveno sedm nových multitopických hostů; dva tritopické a pět ditopických. Z hlediska supramolekulárního chování těchto hostů byly studovány zejména interakce s cyklodextriny (CD) a cucurbit[n]urily (CBn). Pro přípravu zmíněných hostů bylo vyzkoušeno několik syntetických postupů. Tritopické hostující molekuly byly připraveny reakcí 1,3,5-tris(bromomethyl)benzenu s 1-(1-adamantylmethyl)-1H-(benz)imidazolem. Ditopické hostující molekuly pak byly připraveny prostřednictvím Wittigovy reakce odpovídajících aldehydů s příslušnými fosfoniovými solemi a následnou kvarternizací za využití vhodných alkylhalogenů. Oba tritopické hosty tvořily binární inkluzní komplexy s Beta-CD i s CB7 v poměru 1:3 a ternární komplexy v poměrech 1:2:1 a 1:1:2 (host:CB7: Beta-CD). Připravené ditopické hostující molekuly lze rozdělit do dvou skupin. První skupina je odvozena od stilbenového centrálního motivu a druhá skupina pak od difenylacetylenového motivu. Stilbenový host s methylovými terminálními skupinami 20 byl získán jako směs (E)/(Z) isomerů, které byly odděleny díky zcela odlišné rozpustnosti ve směsi MeOH:CHCl3. Geometrie (Z)-20 byla potvrzena pomocí difrakční analýzy monokrystalu. Pomocí NMR bylo prokázáno, že (Z)-20 je orientován v kavitě Beta-CD tak, že centrální část molekuly je uvnitř kavity a terminální benzimidazoly jsou umístěny v oblasti portálů. Rovněž se ukázalo, že tento komplex vykazuje pomalou výměnu na NMR časové škále. Z tvaru signálů methylenových protonů (Z)-20 lze soudit, že dynamika jednotlivých konců molekuly (Z)-20 je ovlivněna setrváváním v užším či širším portále Beta-CD. Hostující molekuly na bázi difenylacetylenu vykazovaly velmi nízkou rozpustnost ve vodě, přesto bylo možné získat pomocí NMR základní představu o interakcích modelového methylovaného derivátu. Ukázalo se, že pomalý režim komplexu s Beta-CD ve vodě lze přepnout přidáním méně polárního rozpouštědla do režimu rychlého. Mnohem zajímavější, než tento očekávatelný výsledek je ovšem skutečnost, že vliv různých rozpouštědel je značně odlišný. Zatímco DMSO a aceton režim přepínají, komplex ve směsi methanol-voda je stále v režimu pomalé výměny. Tato zajímavá zjištění činí další zájem o nově připravené hostující molekuly smysluplným. V budoucnosti bude věnována pozornost zejména využití těchto látek v komplexních supramolekulárních systémech.

Keywords

Adamantan, Beta-Cyklodextrin, Cucurbit[7]uril, Vícevazebné Hostující Molekuly, Inkluzní Komplexy, NMR Titrace, Izotermální Titračni Kalorimetrie

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 5. 8. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 29. 9. 2016
• Supervisor: Mgr. Robert Vícha, Ph.D.

Tomas Bata University in Zlín

Faculty of Technology

Doctoral programme / field:
Chemistry and Materials Technology / Technology of Macromolecular Compounds