Interindividuální variabilita metabolizujících enzymů z pohledu farmakogenetiky u vybraných cytostatik

MUDr. Regina Ingrová, Ph.D.

Disertační práce

Interindividual variability of metabolizing enzymes in cytostatics - farmacogenetic view

Anotace:

Téma disertační práce vyplývá z komplexního pohledu na oblast farmakogenetiky, která by měla být směřována k realizovatelným klinickým aplikacím, přičemž onkologie současná chemoterapie je jednou z hlavních oblastí tohoto zájmu. Předmětem této disertační práce jsou dva projekty, týkající se studia biotransformačních enzymů cytostatika 5-fluorouracilu a studium biomarkerů ve sledování farmakodynamiky methotrexatu. Primárním cílem projektu A bylo vyhodnotit a korelovat výsledky získané farmakokinetickým monitorováním 5-FU , molekulární analýzou vybraných mutací DPD a souborem klinických dat, zejména ve vztahu k pozorovaným nežádoucím účinkům podávané chemoterapie s 5-fluorouracilem. Primárním cílem druhého projektu bylo vyhodnocení a návrh případného klinického využití při monitorování plazmatických hladin homocysteinu jako možného biomarkeru účinnosti léčby při podávání vysokodávkovaného methotrexatu u dětí s diagnózami akutní lymfoblastické leukémie (ALL) nebo non-hodgkinského lymfomu (NHL). Ze získaných výsledků lze konstatovat, že homocystein lze považovat za farmakodynamický biomarker antifolátového efektu methotrexatu na úrovni pacienta a současně, že amplitudu této odezvy moduluje, respektive dokonce predikuje iniciální, preterapeutická plasmatická hladina folátu.

Abstract:

PhD thesis is based on complex approach to pharmacogenetics with focus on clinically applicable results. The oncology and chemotherapy is one the main area of this interest. There are two main projects related to genetics polymorpism of 5-fluorouracil and biomarkers in follow-up pharmacodynamics of methotrexat. The project A was designed as pharmacokinetic examination correlating different clinical, laboratory and genomic data. The null hypothesis refers to the causal association between toxicity data and pharmacokinetic measures on one side, and the genomic changes on the other side A hypothesis that “methotrexate is a pharmacodynamic biomarker of high-dose methotrexate chemotherapy” has been studied in second project. To summarize briefly, the results obtained imply that plasma homocysteine behaves as a dose-dependent biomarker of methotrexate administered and that the magnitude of elevation of plasma homocysteine in response to high-dose methotrexate treatment is directly related to the plasma pretreatment level of folate

Klíčová slova

farmakogenetika, genetický polymorfismus, farmakokinetika, 5-fluorouracil, metotrexat, foláty pharmacogenetics, genetic polymorphism, pharmacokinetics, methotrexat, folates

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 26. 2. 2009

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 26. 2. 2009
• Vedoucí: prof. MUDr. Eva McCaskey Hadašová, CSc.

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Všeobecné lékařství / Onkologie