Bezpečnost biologické léčby vedolizumabem a ustekinumabem podávané v průběhu gravidity pro idiopatický střevní zánět matek

MUDr. Barbora PIPEK

Disertační práce

Safety of Vedolizumab and Ustekinumab in the Treatment of Pregnant Women with Inflammatory Bowel Disease

Anotace:

Úvod: Idiopatické střevní záněty (IBD-inflammatory bowel disease) jsou onemocněním převážně mladého a fertilního věku, kdy i značná část pacientek otěhotní v průběhu nemoci. Jako nejdůležitější faktor zdárného průběhu těhotenství je klidová fáze nemoci, které dosáhneme často intenzivní protizánětlivou léčbou. Vedolizumab (VDZ) a ustekinumab (UST) jsou nové monoklonální protilátky s rozdílným mechanismem účinku. VDZ je protilátka proti 4ß7 integrínovému receptoru, UST proti interleukinu 12/23 a obě v posledních letech rozšířily spektrum biologické léčby IBD. Cíle: Prezentace výsledků multicentrické observační studie. Primárním cílem našeho sledování bylo posoudit bezpečnost VDZ a UST na průběh gravidity, vývoj plodu a novorozence. Sekundárním cílem bylo zhodnocení transplacentárního přenosu léků prostřednictvím analýzy hladin léků v pupečníkové krvi a žilní krvi matky. Metodika: Multicentrická retrospektivně prospektivní observační studie. Demografické údaje, informace o charakteru IBD v průběhu těhotenství a detaily terapie byly získávané z preformovaného dotazníku, údaje o porodu a stavu novorozence byly doplněné z porodnické dokumentace. Ke stanovení míry transplacentárního přenosu byly měřeny hladiny VDZ a UST z odběrů pupečníkové krve a žilní krve matky v době porodu pomocí metody ELISA. Výsledky: Od března 2019 do září 2021 bylo do studie zařazeno celkem 85 dokončených gravidit u 79 pacientek z 15 center biologické léčby IBD v České republice, z nichž 36 bylo léčeno VDZ (s mediánem věku žen 32 let) a 49 UST (s mediánem věku žen 30,5 let). Ve skupině s VDZ došlo k porodům živých dětí u 32 gravidit (88,9 %), zaznamenány byly dva časné spontánní aborty a dvě instrumentálně přerušená těhotenství (4, 11,1 %). 31 dětí (93,9 %) bylo porozeno v termínu, medián porodních hmotností byl 3097,5 gramů. V linii s UST bylo porozeno 39 živých dětí (79,6 %), devět těhotenství skončilo časným spontánním abortem a jedno bylo instrumentálně přerušené (10, 20,4 %). 38 dětí (97,4 %) bylo narozeno v termínu s mediánem porodních hmotností 3265 gramů. Farmakokinetické parametry byly sledovány u 44 párů novorozenec-matka (21 VDZ, 23 UST). Medián hladin VDZ v žilní krvi matky byl 7,2 mg/l, v pupečníkové krvi novorozence 4,7 mg/l (poměr hladin v pupečníku/u matky 0,66), u UST byl medián hladin u matky 4,7 mg/l a novorozence 7,9 mg/l (poměr hladin v pupečníku/u matky 1,65). Závěr: Námi prezentované výsledky pacientek léčených pro IBD a exponovaných v průběhu gravidity minimálně jedné dávce biologické léčby UST nebo VDZ jsou v souladu s dříve publikovanými údaji a potvrzují příznivý bezpečností profil nových biologik v graviditě. Vzhledem ke stále limitovaným počtům zařazených pacientek bude potřeba do budoucna ještě dalšího sledování.

Abstract:

ABSTRACT Background: Inflammatory bowel disease (IBD) is mostly diagnosed in young women of a fertile age, and a significant number of patients become pregnant while they have the disease. The remission of the illness, which is often achieved by intensive anti-inflammatory treatment, has been found to be the most important factor of a successful pregnancy. Vedolizumab (VDZ) and ustekinumab (UST) are newer types of monoclonal antibodies with different mechanisms of effect when compared to anti-TNF treatment. VDZ is a monoclonal antibody against the 47 integrin receptor, and UST is against interleukin 12/23; both have expanded the spectrum of the biological treatment of IBD in recent years. Aims: To present the results of a multicenter observational study. Assessing the safety of vedolizumab and ustekinumab during pregnancy, and the neonatal outcome was the primary aim of our follow-up. The secondary aim was to measure the drug concentration in maternal and cord blood at the time of delivery. Methods: It was a multicenter, retrospective-prospective observational study. Data on patients' demographics, clinical characteristics, pregnancy, and newborn outcome were collected by the treating physician using a predefined questionnaire. The ELISA method was used to measure the VDZ and UST concentrations. Results: The study took place in 15 IBD clinical centers in the Czech Republic. 79 women with 85 completed pregnancies were included in the study, and they were exposed to VDZ or UST during pregnancy. 36 women were treated with vedolizumab (median age 32 years) and 49 with ustekinumab (median age 30.5 years). In the group with VDZ, live births occurred with 32 women (88.9 %), and there were two early spontaneous abortions up to the eighth week of gestation in addition to two instrumentally aborted pregnancies (4, 11.1 %). 31 children (93.9 %) in the group with VDZ were born at term with a median birth weight of 3097.5 grams. In the ustekinumab group, 39 women (79.6 %) had live births, there were nine early abortions and one instrumentally aborted pregnancy (10, 20.4 %). 38 (97.4 %) children were born at term with a median birth weight of 3265 grams. The drug levels of VDZ and UST at birth were measured in 44 neonatal-mother pairs (21 VDZ, 23 UST). The median level of VDZ in maternal venous blood was 7.2 mg / l, and in cord blood it was 4.7 mg / l (infant / maternal ratio 0.66). With UST, the median maternal level was 4.7 mg / l, and in neonates it was 7.9 mg / l (infant / maternal ratio 1.65). Conclusion: The results found in a group of women, that were being treated for IBD and were exposed to at least one dose of biologic treatment with UST or VDZ during pregnancy are consistent with previously published evidence showing no adverse events, and they confirm the safety profile of new biologics in pregnancy. Due to the still limited number of enrolled patients, further studies are needed on the outcomes of pregnancies with new biologics drugs.

Klíčová slova

Klíčová slova, IBD, těhotenství, vedolizumab, ustekinumab, transplacentární přenos

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 11. 4. 2022

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Vnitřní nemoci / Vnitřní nemoci