Role migrace v patogenezi chronické lymfocytární leukémie

Mgr. Pavlína Janovská, Ph.D.

Disertační práce

The Role of Migration in the Pathogenesis of Chronic Lymphocytic Leukemia

Anotace:

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je lymfoproliferativní onemocnění, které je charakterizováno progresivní akumulací monoklonálních maturovaných CD5+ B lymfocytů v periferní krvi a lymfoidních tkáních. Progrese onemocnění je závislá na schopnosti CLL buněk infiltrovat lymfoidní tkáně a interagovat s mikroprostředím, které jim poskytuje ochranu a signály podporující dělení a přežívání těchto maligních buněk. Tyto procesy hrají důležitou roli v patogenezi CLL. Jsou závislé na aktivitě různých drah buněčné signalizace, mezi které patří také Wnt signální dráha. V této dizertační práci se nejdříve zaměřuji na úlohy dvou hlavních větví Wnt signálních drah – β-katenin-závislé (Wnt/β-katenin) a nezávislé (Wnt/PCP) – v regulaci chování CLL buněk a jejich asociaci s prognózou pacientů. Další část výzkumu se soustředila na mechanismy regulace aktivity Wnt/PCP dráhy v CLL buňkách a vedla k popsání efektů WNT5A/B na aktivitu Wnt/PCP dráhy a proteinu COBLL1, nového vazebného partnera receptoru ROR1. V navazující práci jsme provedli preklinickou analýzu (in vitro a in vivo) inhibice Kasein kinázy (CK) 1 δ/ε v CLL buňkách. CK1δ/ε je klíčovou komponentou Wnt signálních drah a její aktivita je nezbytná pro migrační procesy regulované Wnt/PCP drahou. Ukázali jsme, že CK1δ/ε představuje relevantní terapeutický cíl. Testované látky blokující aktivitu CK1δ/ε dokázaly účinně inhibovat procesy zásadní pro rozvoj CLL a inhibice Wnt/PCP dráhy tedy má potenciál stát se v budoucnu novou strategií pro léčbu CLL.

Abstract:

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a lymphoproliferative disease characterized by a progressive accumulation of monoclonal mature CD5+ B-cells in peripheral blood and lymphoid tissues. Multiple signalling pathways were shown to drive CLL primarily by promoting CLL cell homing to lymphoid tissue, interaction with protective microenvironment and subsequently survival and proliferation of the malignant cells. Among other pathways, Wnt signalling was proposed to be involved in the pathogenesis of CLL. In this thesis, we firstly inspected the role of the two main Wnt signalling pathways – β-catenin-dependent (Wnt/β-catenin) and independent (Wnt/PCP) - in the regulation of CLL cell behaviour and association with patients´ prognosis. Further investigation focused on the mechanisms which regulate Wnt/PCP activity in CLL cells. Our work described the effects of WNT5A/B and COBLL1 interaction with a Wnt/PCP receptor, ROR1. The last part of the thesis deals with in vitro and in vivo analysis of Casein kinase (CK) 1 δ/ε inhibition in CLL cells. CK1δ/ε is a key component of Wnt signalling and its activity is indispensable for Wnt/PCP-regulated cell migration. We showed that CK1δ/ε represents a relevant therapeutic target and CK1δ/ε inhibitors should be considered for CLL treatment.

Keywords

Wnt signalling, Planar cell polarity, Chronic lymphocytic leukemia, migration, Casein kinase 1, WNT5A, WNT3, ROR1, COBLL1, VANGL2

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 1. 6. 2018

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 22. 6. 2018
• Vedoucí: doc. Mgr. Vítězslav Bryja, Ph.D.
• Oponent: Assoc. Prof. Dr. Tanja Hartmann, Martina Huranová, M.Sc., Ph.D.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Biologie (čtyřleté) / Fyziologie živočichů