Syntéza nových potenciálních antituberkulotik

Veronika ŠLACHTOVÁ

Doctoral thesis

Synthesis and biological activity of new potent antituberculotics

Abstract:

Disertační práce je zasvěcena návrhu a syntéze nových potenciálních antituberkulotik za účelem studia jejich biologických vlastností. Teoretická část předložené práce pokrývá současný stav problematiky tuberkulózy a její terapie včetně molekulárních cílů na úrovni Mtb nebo hostitele a vybraných přístupů k vývoji antituberkulotik. Tyto molekulární cíle a přístupy rovněž inspirovaly rozdělení celé disertační práce na tři hlavní sekce: inhibice mykobakteriálních virulentních faktorů, inhibice mykobakteriální ATP syntázy a fenotypové testování. První část Výsledků a diskuse je zasvěcena syntéze inhibitorů mykobakteriálních virulentních faktorů zinečnaté metaloproteázy 1 (Zmp1) a mykobakteriální proteinové tyrosin fosfatázy B (MptpB), která vyústila do dvou generací Zmp1 inhibitorů odvozených od kyseliny hydroxamové a N-fůzovaných polycyklických potenciálních inhibitorů MptpB včetně hodnocení jejich biologických vlastností. Druhá část se soustředí na vývoj metody syntézy aminobenzoxazolů jako klíčového strukturního motivu nových potenciálních squaramidových inhibitorů mykobakteriální ATP syntázy. Poslední sekce popisuje kombinatoriální přístup k heterocycklickým konjugátům thiazolidindionu pro fenotypové testování včetně výsledného designu a syntézy dvou chemických knihoven thiazolidindion-pyrimidinů a thiazolidindion-triazolů, které byly podrobeny biologickému testování za účelem studia jejich antituberkulotické aktivity.

Abstract:

Ph.D. thesis is dedicated to the design and synthesis of novel potential antitubercular agents. The Theoretical part covers the current state of all the antitubercular problematic including molecular targets at Mtb or the host level and selected anti-TB drug discovery approaches. Those molecular targets and approaches also inspired the division of the thesis into three main sections: mycobacterial virulence factors inhibition, ATP synthase inhibition and phenotypic screening. The first section of Results and discussion is devoted to the synthesis of mycobacterial virulence factors zinc metalloprotease 1 (Zmp1) and mycobacterial protein tyrosine phosphatase B (MptpB) inhibitors resulting in two generations of hydroxamate-based Zmp1 inhibitors and N-fused polycycles as potential MptpB inhibitors including the evaluation of their biological potential. The second section is focused on a synthetic methodology development toward aminobenzoxazoles as a preferable structural motive in novel potential squaramide-based mycobacterial ATP synthase inhibitors. The last section describes combinatorial approach toward thiazolidinedione-derived heterocyclic conjugates for phenotypic screening yielding two chemical libraries of thiazolidinedione-pyrimidines and thiazolidinedione-triazoles designed, synthesized and biologically tested to reveal their antitubercular activity.

Keywords

tuberkulóza, mykobakteriální virulentní faktory, mykobakteriální ATP syntáza, benzoxazoly, fenotypové testování, thiazolidindiony

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 28. 6. 2021

Thesis defence

• Supervisor: RNDr. Lucie Brulíková, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry