Vliv 3D struktury molekul na kvalitu predikce pKa

Mgr. Stanislav Geidl

Advanced ('rigorózní') thesis

Influence of molecular 3D structure on quality of pKa prediction

Abstract:

Disociační konstanta kyselin (pKa) je velmi důležitou vlastností molekul, a proto je v rámci vědecké komunity velký zájem o vývoj spolehlivých a rychlých metod pro její predikci. pKa lze úspěšně predikovat pomocí Quantitative Structure-Property Relationship (QSPR) modelů založených na parciálních atomových nábojích. Takovéto modely vyžadují 3D strukturu molekuly, kterou však lze připravit mnoha různými způsoby. Klíčovou otázkou proto je, jak zdroj 3D struktury ovlivňuje přesnost predikce pKa. Ve své práci jsem se zaměřil na tuto otázku a provedl jsem zhodnocení QSPR modelů založených na šesti různých zdrojích 3D struktury (DTP NCI, Pubchem, Balloon, Frog2, OpenBabel a RDKit) kombinovaných se čtyřmi různými typy optimalizace. Tyto analýzy jsem realizoval na třech třídách molekul (fenoly, karboxylové kyseliny a aniliny) a jako vstupy pro QSPR modely jsem použil kvantově mechanické a empirické parciální atomové náboje. Zjistil jsem, že vhodný výběr zdroje 3D struktury a optimalizační metody je klíčový pro úspěšné QSPR modelování pKa. Konkrétně, 3D struktury z databází DTP NCI a Pubchem je jevily jako nejvhodnější, protože poskytovaly velmi přesné QSPR modely pro všechny testované třídy molekul a metodiky výpočtu nábojů a navíc nevyžadovaly ani další optimalizaci. Také Frog2 vykazoval velmi kvalitní výsledky. Ostatní zdroje 3D struktur nejsou tak robustní, protože nevhodná kombinace třídy molekul a metodiky pro výpočet nábojů může poskytovat nepřesné QSPR modely.

Abstract:

The acid dissociation constant (pKa) is a very important molecular property and therefore, the research community has a strong interest in the development of reliable and fast methods for its prediction. pKa can be successfully predicted by Quantitative Structure-Property Relationship (QSPR) models based on partial atomic charges. Such models require 3D structure of the molecule, which can be prepared by many different approaches. A key question is, how a source of 3D structure influences an accuracy of pKa prediction. I focused on this question in my work and evaluated QSPR models based on six different 3D structure sources (DTP NCI, Pubchem, Balloon, Frog2, OpenBabel and RDKit) combined with four different types of optimization. I performed these analyses for three classes of molecules (phenols, carboxylic acids, anilines) and the QSPR models were based on quantum mechanical and empirical partial atomic charges. I found that an appropriate selection of 3D structure source and optimization method is essential for successful QSPR modeling of pKa. Specifically, the 3D structures from the DTP NCI and Pubchem databases performed the best, as they provided very accurate QSPR models for all the tested molecular classes and charge calculation approaches, and they do not require optimization. Also Frog2 performed very well. Other 3D structure sources were not so robust, because an unfortunate combination of molecular class and charge calculation approach can produce weak QSPR models.

Keywords

disociační konstanta, dissociation constant, pKa, 3D struktura molekul, 3D structure of molecules, predikce 3D struktury, prediction of 3D structure, QSPR, vícerozměrná lineární regrese, multiple linear regression, atomové náboje, partial atomic charges, kvantová mechanika, quantum mechanics, EEM, fenoly, phenols, karboxylové kyseliny, carboxylic acids, aniliny, anilines

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 6. 10. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 8. 2. 2016
• Reader: Mgr. Martin Prokop, Ph.D., doc. Mgr. Daniel Svozil, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Advanced ('rigorózní řízení') programme / field:
Biochemistry / Biomolecular Chemistry