Protinádorový účinek kombinace inhibitorů cyklin-dependentních kinas a BH3-mimetik.

Bc. Kristýna JEDLIČKOVÁ

Master's thesis

Combinations of cyclin-dependent kinase inhibitors and BH3 mimetics and their anti-tumor effect

Abstract:

Maligní lymfomy jsou heterogenní skupina nádorových onemocnění postihujících lymfatické tkáně. Současná léčba zahrnuje zejména nespecifickou chemoterapii, chirurgickou intervenci a radioterapii. Pro zvýšení účinností léčby jsou vyhledávány nové postupy a často jsou studovány také kombinace různých postupů a léčiv. Jedním z vysoce účinných nových protinádorových chemoterapeutik je venetoclax (ABT-199), který blokuje protein-proteinové interakce mezi některými proteiny rodiny BCL-2, čímž narušuje integritu mitochondrií a aktivuje apoptosu. Nedávné studie naznačily možnost synergického účinku s některými inhibitory proteinkinas včetně dinaciclibu. Cílem této práce bylo zjistit, zda také nově připravený inhibitor cyklin-dependentních kinas BP-14 zvyšuje protinádorovou účinnost venetoclaxu v buněčných liniích non-Hodgkinových lymfomů in vitro. Sledováním cytotoxicity pomocí MTT testu, biochemickým měřením aktivity caspas-3/7 a analýzou vybraných proteinů souvisejících s apoptosou bylo zjištěno, že kombinované působení venetoclaxu a BP-14 má v některých studovaných liniích synergický charakter. Výsledky tak potvrzují publikované informace o možném využití kombinace BH3-mimetik s CDK-inhibitory v klinické praxi.

Abstract:

Malignant lymphomas are a heterogeneous group of tumor diseases affecting the lymphatic tissues. The current, methods of cancer treatment include especially non-specific chemotherapy, surgical intervention and radiotherapy. In order to improve the efficiency of the treatment, new approaches and their various combinations are continually developed together with new drugs. One of the highly effective new antitumour chemotherapeutics is venetoclax (ABT-199), which blocks protein-protein interactions between some BCL-2 family proteins. Subsequently it compromises the mitochondrial integrity and activates apoptosis. Recent studies have shown the potential synergistic effect with some protein kinase inhibitors including dinaciclib, a cyclin-dependent kinase inhibitor. The main objective of this work was to investigate whether the newly prepared cyclin-dependent kinase inhibitor BP-14 increases anticancer activity of venetoclax in non-Hodgkin's lymphoma cell lines in vitro. The monitoring of cytotoxicity by MTT assay, biochemical measurement of caspase-3/7 activity and analysis of selected proteins associated with apoptosis revealed that the combined effect of venetoclax and BP-14 in some studied lines was synergistic. The results thus confirm the published information of the possible application of a combination of BH3-mimetics and CDK inhibitors in clinical practice.

Keywords

Inhibitor CDK, BH3-mimetika, maligní lymfom, synergismus, venetoclax, BP-14

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 31. 7. 2017

Thesis defence

• Supervisor: doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Master programme / field:
Biology / Experimental Biology