Dráha kináz PI3K/Akt v regulaci exprese ABC transportérů

Mgr. Iva Gudernová

Bachelor's thesis

Role of PI3K/Akt kinases pathway in expression of ABC transporters

Anotácia:

PI3K/Akt signální dráha reguluje buněčnou proliferaci, přežití, růst, glukózový metabolizmus, buněčný pohyb a invazivitu buněk. Fosfatidylinozitol 3-kináza (PI3K) je asociována s receptory na buněčném povrchu a tvoří s nimi komplexy po jejich aktivaci růstovými faktory, cytokiny a jinými ligandy. PI3K fosforyluje lipidy, které řídí celou řadu intracelulárních signálních drah. Hlavním cílem PI3K je protein kináza Akt. Nadměrná aktivita kinázy Akt byla objevena u několika typů rakovinného onemocnění. Zvýšená aktivita kinázy Akt může být také způsobena inaktivující mutací fosfatázy PTEN (z anglického mutations in the phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten). PI3K/Akt signální dráha ovlivňuje funkci ABC transportérů, které jsou odpovědné za mnohočetnou lékovou rezistenci. Obecně bývá uváděno, že inhibice PI3K prostřednictvím LY294002 snižuje funkci ABC. Naše experimenty prokázaly opačný efekt u melanocytů buněčné linie MEL4M při krátkodobé inhibici. Chronická inhibice PI3K/Akt dráhy však vedla ke snížení exprese ABC transportérů. S postupující maturací melanocytů docházelo k zvýšení aktivity Akt kinázy a v návaznosti také k zvýšení exprese ABC transportérů. Tyto experimenty prokazují důležitost pozitivní regulace exprese ABC transportérů drahou PI3K/Akt.

Abstract:

PI3K/Akt signaling pathway regulates cell proliferation and survival, cell growth, glucose metabolism, cell motility and angiogenesis. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) interacts with receptor on cellular surface and forms complexes which formation is triggered by growth factors, cytokines and other ligands. PI3K generate lipids that control a wide variety of intracellular signaling pathways. A major downstream targed of PI3K is protein kinase Akt. Overactivated Akt isoforms were found in several types of human cancer. In addition, mutations in the phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN) results in elevated Akt activity. PI3K/Akt signaling pathway is conneted with expression of ABC transporters, which are responsible for multidrug resistance. It has been found that inbition of PI3K through LY29400 decreases function of ABC transporters. Our experiments evidenced an opposite effect in melanoma cell line MEL4M during short time inhibition. However, chronic inhibition of PI3K/Akt resulted in decreased expression of ABC transporters. With an increasing maturation of melanocytes we observed increase of Akt activity and consequently upregulated expression of ABC tranporters. These experiments confirm the importance of positive regulation of ABC transporters function by PI3K/Akt.

Kľúčové slová

dráha PI3K/Akt, ABC transportéry, mnohočetná léková rezistence, PI3K/Akt pathway, ABC transporters, multidrug resistance

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 16. 5. 2011

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 8. 6. 2011
• Vedúci: Mgr. Jiřina Medalová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / odbor:
Biology / General Biology