Vliv farmakogenetických a farmakokinetických faktorů na průběh a léčbu prvních epizod schizofrenie

MUDr. Richard Barteček, Ph.D.

Doctoral thesis

Effect of pharmacogenetic and pharmacokinetic factors on the course and treatment of first episode schizophrenia

Abstract:

Základní terapeutickou modalitou psychotických poruch je farmakoterapie. Z klinické zkušenosti je patrné, že mezi pacienty existuje výrazná interindividuální variabilita v reaktivitě na užitá psychofarmaka. Personalizovaná terapie psychotických poruch by mohla vést k větší úspěšnosti léčby, snížení incidence a tíže nežádoucích účinků. Farmakogenetika a farmakogenomika jsou obory, které zkoumají vliv genetických faktorů na účinnost a snášenlivost léčiva. Farmakogenetický výzkum se zaměřuje jak na geny ovlivňující farmakokinetiku léčiva (enzymy metabolizující léčiva, enzymy ovlivňující prostupnost léčiva skrz tkáňové bariéry), tak na geny se vztahem k farmakodynamice (geny pro cílové receptory léčiva). V prezentované studii jsme se zaměřili na 2 geny, jejichž produkty mají vliv na farmakokinetiku risperidonu: CYP2D6 kódující enzym metabolizující risperidon a gen MDR1 kódující P-glykoprotein, který je důležitý v permeaci některých psychofarmak skrz hematoencefalickou bariéru, u tohoto genu byly zkoumány 2 polymorfismy 2677G>T/A a C3435T. Tato studie je první studií zkoumající vliv variability výše zmíněných genů na výsledek terapie risperidonem u české populace pacientů. Do studie bylo zařazeno celkem 35 pacientů s první epizodou psychotické poruchy. U těchto pacientů bylo provedeno genetické vyšetření dvou výše zmíněných genů a v pravidelných intervalech byly posuzovány symptomy, nežádoucí účinky, dávky risperidonu, komedikace a subjektivní snášení léčby. Pacienti s defektním metabolismem CYP2D6 podle výsledků nejsou optimálními kandidáty pro léčbu risperidonem, neboť vykazují menší ústup symptomů při léčbě risperidonem a větší incidenci nežádoucích účinků. Podobně menší účinnost a více nežádoucích účinků vykazovali v naší studii také pacienti s mutovanou alelou C3435T. Polymorfismus 2677G>T/A se naproti tomu jeví jako faktor, který může být důležitý v rozvoji přírůstku na váze. Studie ukázala, že farmakogenetický výzkum schizofrenie je v našich podmínkách proveditelný, ale zároveň poukázala na metodologické problémy, které by měly být v následujících studiích řešeny, zejména se to týká velikosti souboru, měření hladin léčiv a kontroly enviromentálních faktorů a komedikace.

Abstract:

Main therapeutic modality of psychotic disorders is pharmacotherapy. Clinical experience shows that there is a significant inter-individual variability between patients in reaction to different medication. Personalized pharmacotherapy of psychiatric disorders may lead to higher success rate of a treatment and lowering of an incidence and extent of adverse effects. Pharmacogenetics and pharmacogenomics are disciplines investigating an effect of genetic factors on drug efficacy and tolerability. Pharmacogenetic research focuses on genes influencing both pharmacokinetic factors (drug metabolising enzymes, enzymes affecting the drug permeation through tissue barriers) and pharmacodynamic factors (drug target receptor genes). In presented study 2 genes influencing the pharmacocinetics of antipsychotic risperidone were studied: gene for CYP2D6, enzyme metabolising risperidone, and MDR1 gene coding P-glycoprotein, enzyme influencing permeation of some drugs through blood-brain barrier; two single-nucleotide polymorfisms were studied in later gene (2677G>T/A and C3435T). Totally 35 first-episode psychosis patients were enrolled into the study. In these patients genetic examination of 2 aforementioned genes was conducted and patients underwent periodical assesment of symptoms, adverse effects severity, risperidone and comedication dosages and subjective attitude towards the treatment. According to our results patients with impaired CYP2D6 metabolism appear to be not optimal recipients of risperidone therapy, because they showed lower symptom reduction and higher incidence of some adverse effects. Similarly – lower efficacy and higher adverse effects incidence were found in patients with C3435T polymorfism. 2677G>T/A polymorfism appeared to be factor that may be important in weight gain during risperidone treatment. This study showed that while pharmacogenetic research of psychotic disorders is feasible in our conditions, there are several issues that should be addressed in next similar studies, especially issues concerning sample size, drug blood levels measurement and control of different environmental factors during a study.

Keywords

schizofrenie, psychofarmakoterapie, farmakogenetika, CYP2D6, MDR-1, P-glykoprotein

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 6. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 7. 6. 2013
• Supervisor: prof. MUDr. Tomáš Kašpárek, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Psychiatry (4-years) / Psychiatry