Význam exprese receptoru pro epidermální růstový faktor a genetických alterací v jeho signální cestě pro predikci odpovědi na léčbu u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku

MUDr. Jana Neuwirthová, Ph.D.

Doctoral thesis

Importance of expression of epidermal growth factor receptor and genetic alterations in its signal pathway for predicting response to treatment of head and neck spinocelullar carcinomas

Abstract:

Tato práce byla zaměřena na prognostický a prediktivní význam exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) a genetických alterací v EGFR signální cestě jako jsou aktivující mutace EGFR tyrosinkinázové domény, EGFR amplifikace a mutace K-ras. Exprese receptoru byla detekována imunohistochemickou metodou. Parafínové řezy byly vyšetřeny za pomoci laserové mikrodisekce, umožňující záchyt i méně častých genetických alterací v nádorových buňkách. Pro identifikaci mutací byla použita metoda PCR, pro detekci genové amplifikace metoda FISH. Za účelem odlišení pravé genové amplifikace od případů polyzomie byla amplifikace definována poměrem EGFR/CEP7 1,5 a více. Cílem této práce bylo zhodnocení výskytu sledovaných biomarkerů u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku v korelaci k terapeutické odpovědi a přežití pacientů. Na základě výsledků práce lze tvrdit, že EGFR exprese má klinický význam spíše v nižších stadiích onemocnění, kde koreluje s rizikem recidivy tumoru. Byla prokázána přítomnost aktivujících mutací tyrosinkinázové domény, K-ras mutace a hraniční korelace mezi EGFR amplifikací genu a expresí receptoru. Nebylo však nalezeno dostatečné množství EGFR genetických alterací pro zhodnocení klinického významu. Jejich přínos pro chemo/radioterapii se jeví jako méně významný, proto v jejich dalším sledování budeme pokračovat při léčbě EGFR inhibitory.

Abstract:

We targeted at the prognostic and predictive value of epidermal growth factor receptor (EGFR) expression and some genetic alterations in an EGFR signal pathway, such as EGFR activating tyrosine kinase mutations, EGFR amplification or K-ras gene mutation. The receptor expression was detected by imunohistochemical staining. The paraffin sections were assessed using laser capture microdissection (LCM). The PCR was used to identify mutations and the FISH was used for EGFR gene amplification. The gene amplification was defined as a ratio of EGFR signals to chromosome 7 copy number of 1.5 or more. The aim of our study was to evaluate the occurrence of these biomarkers in the correlation with a therapeutic response and survival in patients with spinocellular head and neck cancers. This study suggests that EGFR expression has a clinical value mainly in early stages of disease. We proved a presence of activating mutations in EGFR tyrosine kinase domain, K-ras mutation and the correlation between EGFR gene amplification and receptor expression. Not enough cases of EGFR genetic alterations to analyse their importance for clinical use as predictive factors were found. However, they do not seem to be as useful for the prediction of a response to chemo/radiotherapy as EGFR inhibitors. Therefore we will continue with monitoring predictive factors during EGFR inhibitors therapy.

Keywords

receptor pro epidermální růstový faktor, karcinom hlavy a krku, prediktivní marker, exprese EGFR, mutace K-ras, mutace tyrosinkinázové domény, genová amplifikace, EGFR inhibitor

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 29. 10. 2009

Thesis defence

• Date of defence: 16. 6. 2010
• Supervisor: doc. MUDr. Pavel Smilek, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Otorhinolaryngology (4-years) / Otorinolaryngology