Biologická terapie u trojitě negativních nádorů prsu cílící na androgenový receptor

Bc. Petra Němčanská

Bachelor's thesis

Biological therapy of triple negative breast cancer targeting androgen receptor

Abstract:

Trojitě negativní karcinom prsu (TNBC) je vysoce agresivní nádorové onemocnění, u kterého zůstává standardní léčbou převážně chemoterapie. Předmětem aktuálních studií je detailnější klasifikace tohoto heterogenního podtypu karcinomu prsu a vývoj biologické terapie. Teoretická část bakalářské práce se zaměřuje na dosavadní klasifikaci TNBC se zaměřením na tzv. „luminal androgen receptor“ (LAR) subtyp s výrazným obohacením signálních drah steroidních hormonů. Cílem experimentální části bylo charakterizovat skupinu TNBC tkáňových vzorků vykazujících zvýšenou expresi androgenního receptoru (AR) na základě integrované omics analýzy. Charakterizace proteotypů TNBC tkání potvrdila zařazení vzorků k definovanému TNBC LAR subtypu na základě zvýšené abundance panelu genů a obohacení signálních drah zapojených při metabolismu lipidů, steroidních hormonů a xenobiotik. Intenzita AR byla dále experimentálně porovnána na panelu TNBC buněčných linií, přičemž nejvyšších hodnot dosahovala linie MDA-MB-453, dále pak BT549 a HCC70. Následně byl testován vliv bavdegalutamidu, degradátoru AR, na růstové vlastnosti vybraných TNBC buněčných linií pomocí funkčních in vitro technik - „colony forming“ a proliferační eseje. Antiproliferační účinek a degradace AR bavdegalutamidem byl pozorován u linie MDA-MB-453 v obou esejích při 1 μM koncentraci po dobu 72 h, u nižších koncentrací nebyl vliv na proliferaci ani degradaci prokázán. Výsledky podporují hypotézu, že biologickou léčbu cílící na AR by bylo možné teoreticky využít pro léčbu TNBC nádorů LAR subtypu.

Abstract:

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive cancer for which chemotherapy remains the standard treatment. Current studies are focusing on a more detailed classification of this heterogeneous subtype of breast cancer and the development of biological therapies. The theoretical part of the bachelor thesis focuses on the current classification of TNBC especially on the "luminal androgen receptor" (LAR) subtype with a significant enrichment of steroid hormone signalling pathways. The experimental part aimed to characterize a group of TNBC tissue samples with increased androgen receptor (AR) expression based on integrated omics analysis. Characterization of TNBC tissue proteotypes confirmed the classification of the samples to the defined TNBC LAR subtype based on the increased abundance of gene panel and enrichment of signalling pathways involved in lipid, steroid hormone and xenobiotic metabolisms. The AR protein level was further experimentally compared in a panel of TNBC cell lines, with the MDA-MB-453 line reaching the highest values, followed by BT549 and HCC70. Subsequently, the effect of bavdegalutamide, an AR degrader, on the growth properties of selected TNBC cell lines was examined using functional in vitro colony forming and proliferation assays. The antiproliferative effect and degradation of AR by bavdegalutamide was observed in the MDA-MB-453 line in both assays at 1 μM concentration after a period of 72 h; no effect on proliferation or degradation was demonstrated at lower concentrations. The results support the hypothesis that AR-targeted biologic therapies could theoretically be used to treat TNBC tumors of the LAR subtype.

Keywords

TNBC, proteomika, androgenní receptor, LAR subtyp

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 16. 5. 2024

Thesis defence

• Date of defence: 26. 6. 2024
• Supervisor: doc. Mgr. Pavel Bouchal, Ph.D.
• Reader: Ing. Jan Šimoník

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biochemistry / Biochemistry