Deubikvitináza OTUD1 ovlivňuje procesivitu translace

Mgr. Renáta ŠNAUROVÁ

Doctoral thesis

The Deubiquitinase OTUD1 Affects the Processivity of Translation

Abstract:

Multiple myeloma (MM) is exceptionally susceptible to the disruption of protein homeostasis as the myeloma cells have massive translation apparatus to be able to produce tremendous amounts of aberrant immunoglobulins (Igs) causing endoplasmic reticulum (ER) stress. Thus, inhibition of proteasome is rational therapy. The proteasome inhibitors (PIs) are used in various treatment regimes. However, myeloma patients can develop resistance to PIs. In this PhD research, we studied genetic alternations and epimutations in the 26S proteasome family which can stand behind the resistance to PIs. The sensitivity of patients to PIs can be affected by intracellular Ig production as its prognostic potential was revealed. The role in Ig production plays also deubiquitinating enzyme OTUD1. Looking deeper into protein production, we suggested the stabilizing effect of OTUD1 on the rare codon-rich mRNAs and its ability to resolve ribosomal stalling. We revealed also the possible length-dependent mechanism underlying the translation efficiency of the proteins destined to endoplasmic reticulum, such as Igs. This PhD thesis presents five publications with my co-authorship that are focused on the treatment of multiple myeloma and its resistance, and translational regulation, and enables a deeper understanding of the mechanisms underlying these processes. Some of the publications were done in collaboration with the University Hospital of Würzburg, Germany.

Abstract:

Mnohočetný myelom (MM) je výjimečně citlivý na narušení homeostázy proteinů, neboť myelomové buňky mají masivní translační aparát, aby byly schopny produkovat obrovské množství aberantních imunoglobulinů (Igs), což způsobuje stres endoplasmatickému retikulu (ER). Inhibice proteazomu je tedy racionální terapií. Inhibitory proteazomu (PIs) se používají v různých léčebných režimech. U pacientů s myelomem se však může vyvinout rezistence vůči PIs. V této výzkumné práci jsme studovali genetické alternace a epimutace v rodině 26S proteazomů, které mohou stát za rezistencí vůči PIs. Citlivost pacientů na PIs může být ovlivněna produkcí intracelulárních Igs, protože byl odhalen jeho prognostický potenciál. Roli v produkci Igs hraje také deubikvitinační enzym OTUD1. Při hlubším pohledu na produkci proteinů jsme navrhli stabilizační účinek OTUD1 na vzácné mRNA bohaté na kodony a jeho schopnost vyřešit zastavení ribozomů. Odhalili jsme také možný mechanismus závislý na délce, který je základem translační účinnosti proteinů určených do endoplazmatického retikula, jako jsou Igs. Tato disertační práce představuje pět publikací s mým spoluautorstvím, jež jsou zaměřeny na léčbu MM a rezistenci vůči ní a regulaci translace, umožňující hlubší pochopení mechanismů, které jsou základem těchto procesů. Některé z publikací byly provedeny ve spolupráci s Fakultní nemocnicí ve Würzburgu v Německu.

Keywords

mnohočetný myelom, proteasomové inhibitory, translace

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 20. 9. 2023

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Date of defence: 20. 10. 2023
• Supervisor: RNDr. Michal Šimíček, Ph.D., RNDr. Michal Šimíček, Ph.D.

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology