Host-Guest Chemistry of Pt(II) Metallodrugs and Cucurbiturils

Shib Shankar Paul, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Vývoj systémů pro dodávku metaloléčiv na bázi platiny (II) přitáhl významnou pozornost díky jejich důležité protinádorové aktivitě a problémům souvisejícím se systémovou toxicitou a vedlejšími účinky. Tato studie se primárně zaměřuje na strukturní a mechanistickou roli kukurbiturilů (CB) jako nosičů pro monofunkční Pt(II) sloučeniny, využívající především NMR spektroskopii a další analytické techniky ke zkoumání jejich interakcí. Začali jsme vývojem sloučenin Pt(II) na bázi 1-adamantylaminu, abychom zlepšili komplementaritu hostitel-host s CB7, čímž jsme zlepšili rozpustnost a lipofilitu systému. Naše zjištění ukazují, že interakce mezi portálem CB7 a kationtovým jádrem Pt(II) urychluje proces akvace, řízený vysokou afinitou CB7 k systémům vznikajícím akvací chloridového ligandu, což vede k omezené modulaci cytotoxicity v systémech hostitel-host (HG). K řešení tohoto problému jsme použili dvě strategie: (i) zavedení molekulární rozpěrky mezi adamantylovou skupinu a Pt(II) jádro a (ii) využití aromatických kotev s nižší afinitou k CB7 nosiči. První přístup účinně snižoval indukovanou akvaci Pt(II) centra, zatímco druhý ovlivňoval akvaci prostřednictvím slabší HG interakce. Testy cytotoxicity vytvořených HG systémů ukazují, že systémy na bázi adamantylu vykazují významnou modulaci toxicity, zatímco systémy obsahující aromatické ligandy vykazují zanedbatelnou modulaci toxicity. Navíc ternární HG systémy na bázi CB8 zahrnující aromatické ligandy vykazují spontánní tvorbu syn homo- a hetero-ternárních sestav. Stabilita a konfigurace těchto systémů jsou modulovány faktory prostředí, včetně pH, teploty a povahy přítomného aniontu. Tyto výsledky podtrhují důležitost porozumění supramolekulárním interakcím v komplexech hostitel-host, zejména účinkům strukturních modifikací a vnějších podnětů, pro optimalizaci terapeutického potenciálu platinových metaloléčiv.

Abstract:

The development of delivery systems for platinum(II)-based metallodrugs has attracted significant attention due to their potent anticancer efficacy and challenges related to systemic toxicity and side effects. This study primarily focuses on the structural and mechanistic role of cucurbiturils (CBs) as carrier for monofunctional Pt(II) compounds, utilizing mainly NMR spectroscopy and other analytical techniques to probe their interactions. We started our investigations with developing 1-adamantylamine-based Pt(II) compounds to enhance host-guest complementarity with CB7, thereby improving the solubility and lipophilicity of the drug. Our findings demonstrate that the interaction between the CB7 portal and the cationic Pt(II) core accelerates the aquation process, driven by high affinity of CB7 for the aqua species, leading to limited modulation of cytotoxicity in the host-guest (HG) systems. To address this issue, we employed two strategies: (i) introducing a molecular spacer between the adamantyl group and the Pt(II) core, and (ii) incorporating aromatic anchors with lower affinity for CB7. The former approach effectively decreased the induced aquation of the Pt(II) center by CB7, while the latter influenced aquation through weaker HG interactions. Cytotoxicity assays of the HG systems reveal that adamantyl-based systems exhibit significant HG modulation of toxicity, whereas aromatic axle systems show negligible HG modulation of toxicity. Furthermore, CB8-based ternary HG assemblies involving aromatic-axle systems exhibit spontaneous formation of syn homo- and hetero-ternary assemblies. The stability and supramolecular conformations of these assemblies are modulated by environmental factors, including pH, temperature, and the nature of the counter anion present. These results underscore the importance of understanding the supramolecular interactions in host-guest complexes, particularly the effects of structural modifications and external stimuli, for optimizing the therapeutic potential of platinum(II) metallodrugs.

Keywords

Platinum metallodrugs, cucurbiturils, NMR spectroscopy, supramolecular chemistry, host-guest chemistry, aquation process, molecular self-assembly

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 31. 10. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 22. 11. 2024
• Vedoucí: prof. RNDr. Radek Marek, Ph.D.
• Oponent: Prof. Riina Aav, Dr. David Bardelang

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Chemie / Anorganická chemie