Mapping Intra-Molecular Communication Using Atomic Charges

Purbaj Pant, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Zatímco výpočetní metody a algoritmy se neustále vyvíjejí a stávají se složitějšími a náročnějšími, zdroje, které je umožňují používat, nejsou běžně dostupné. Proto, aby se podpořilo využití výpočetního modelování mezi vědci bez velkých technických znalostí v modelování a bez přístupu ke komplexním výpočetním zdrojům, jako jsou superpočítačová centra, je žádoucí vyvinout intuitivní a výpočetně nenáročné přístupy, které mohou být použity jako počáteční vyhodnocovací techniky pro další směřování experimentů nebo další, pečlivější výpočetní analýzy. Moje práce se zaměřila na vývoj a adaptaci modelovacích technik, které využívají atomové náboje, aby poskytly nový pohled na proteinové systémy se složitým chováním, jako je alosterická regulace a skládání, které jsou náročné ke studiu kvůli omezením spojených s časovou náročností a nedostatkem vysoce kvalitních struktur. Výzkumná snaha k dosažení stanoveného cíle byla strukturována do několika hlavních etap. Počáteční fáze přirozeně spočívala v přezkoumání dostupné literatury na téma atomových nábojů a jejich využití v modelovacích nástrojích, v pochopení silných stránek a omezení tohoto konceptu v kontextu studia proteinů a jejich interakcí. Jak byly tyto aspekty jasné, práce se zhmotnila do tří vzájemně propojených projektů. První projekt měl za cíl vyvinout nástroj pro výpočet konformačně závislých atomových nábojů ve velkých biomolekulách a biomolekulových komplexech. Jakmile to bylo možné, mohly vzniknout další dva projekty založené na konceptu přenosu nábojů: jeden ze statické perspektivy a jeden z dynamické perspektivy. Každý projekt našel uplatnění při studiu biologických jevů. Konkrétně jeden projekt vytvořil přístup k rychlému určení reziduí potenciálně důležitých v alosterické regulaci velkých systémů, pro které jsou k dispozici pouze struktury s nízkým rozlišením. Druhý projekt vytvořil přístup k co nejmenší změně široce dostupných MD metod, aby se usnadnilo rychlé skládání peptidů pouze za použití aminokyselinové sekvence a atomových nábojů.

Abstract:

While computational techniques and algorithms are continuously evolving, becoming more complex and rigorous, resources allowing to use them are not routinely accessible. Therefore, to promote the use of computational modeling among scientists without a substantial technical background in modeling and without access to complex computational resources such as supercomputing centers, it is desirable to develop intuitive and computationally inexpensive approaches that can be applied as initial evaluation techniques for guiding experiments or further, more rigorous computational analyses. My thesis has focused on developing and adapting modeling techniques that employ atomic charges to provide novel insight into protein systems with complex behavior such as allosteric regulation and folding, which are challenging to study because of limitations related to the long time scale and lack of high-resolution structures. The research effort to achieve the stated aim was structured into several main stages. The initial stage naturally consisted of reviewing the available literature on the topic of atomic charges and their use in modeling tools, to understand the strengths and limitations of this concept in the context of studying proteins and their interactions. As these aspects became clear, the thesis materialized into three interconnected projects. The first project aimed to develop a tool for calculating conformationally dependent atomic charges in large biomolecules and biomolecular complexes. Once this was possible, two further projects based on the concept of charge transfer could take shape: one from the static perspective, and one from the dynamic perspective. Each project found applicability in the study of biological phenomena. Specifically, one project produced an approach to rapidly determine residues potentially important in the allosteric regulation of large systems for which only low-resolution structures are available. The other project produced an approach to minimally alter widely available MD approaches so as to facilitate the rapid folding of peptides using only the amino acid sequence and atomic charges.

Keywords

atomic charge, MD simulation, Allostery, Protein folding

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 5. 11. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 5. 12. 2018
• Supervisor: prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc.
• Reader: doc. Ing. Vojtěch Spiwok, Ph.D., Heinrich Huber, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry (4-years) / Biomolecular Chemistry