Biological activity in vitro of selected complexes of transient metals

Mgr. Kateřina KUBEŠOVÁ, DiS.

Doctoral thesis

Abstract:

Metal compounds have an invaluable and vital role in medicinal chemistry. The D-block elements form a unique group, referred to as transition metals, in the periodic table. These elements use the d orbitals of their valence layer, which are gradually filled, to form chemical bonds. These elements have different oxidation states and could bind to different molecules or anions (referred to as ligands), to form coordination compounds. Metal atoms are often coordinated by negatively charged biomolecules (e.g. proteins and nucleic acids). Moreover, significant progress has reportedly been observed in the use of transition metal complexes for the treatment of human diseases, including carcinomas, lymphomas, anti-inflammatory, anti-diabetic, anti-infective, and neurological disorders. The current study enabled us to understand the mechanism of action and pharmacological effect of selected coordination compounds. Copper(II)/gold(I) mixed-ligand complexes containing quinolinone and N-donor heterocyclic ligands and/or triphenylphosphine and deprotonated forms of O-substituted derivatives 9-deazahypoxanthine in their structure were studied, respectively. Their effects on the transcriptional activity of receptors for steroid hormones (androgen receptor, glucocorticoid receptor), xenoreceptors (aryl hydrocarbon receptor, pregnane X receptor) and nuclear receptors (thyroid receptor, vitamin D receptor) were evaluated by employing the gene reporter assay, electrophoretic mobility shift assay (EMSA), qRT-PCR, and simple western blotting. The results revealed that gold(I) mixed-ligand complexes of 9-deazahypoxanthine exhibited pleiotropic effects against the panel of tested receptors, and that mixed-ligand copper(II) complexes activated the aryl hydrocarbon receptor AhR, and induced CYP1A gene expression in human hepatocytes and human cancer cell lines.

Abstract:

Sloučeniny kovů mají neocenitelnou a zásadní úlohu v lékařské chemii. Prvky d-bloku reprezentují v periodickém systému unikátní skupinu označovanou jako přechodné kovy. Tyto prvky využívají k tvorbě chemických vazeb postupného zaplňování d orbitalů jejich valenční vrstvy. Kromě toho se vyskytují v různých oxidačních stavech a mohou na sebe vázat různé molekuly nebo anionty (označované jako ligandy) za vzniku koordinačních sloučenin. Atomy kovu jsou často koordinovány záporně nabitými biomolekulami (např. proteiny a nukleovými kyselinami). Výzkumné studie navíc ukázaly významný pokrok ve využití komplexů přechodných kovů pro léčbu lidských onemocnění, jako jsou karcinomy, lymfomy, protizánětlivé, anti-diabetické, anti-infekční a neurologické onemocnění. Důvodem pro vypracování současné studie bylo porozumění mechanismu účinku a popis farmakologické účinnosti vybraných koordinačních sloučenin. Z tohoto důvodu byly studovány měďnaté/zlatné komplexy obsahující ve své struktuře chinolinon a N-donorové heterocyklické ligandy a/nebo trifenylfosfin a deprotonovanou formu O-substituovaných derivátů 9-deazahypoxantinu. Hodnotily se jejich účinky na transkripční aktivitu receptorů pro steroidní hormony (androgenní receptor, glukokortikoidní receptor), xenoreceptorů (aryl uhlovodíkový receptor, pregnanový X receptor) a jaderných receptorů (thyroidní receptor, receptor pro vitamin D), za využití reportérové eseje a gelové retardační analýzy (EMSA), qRT-PCR a western blotu. Hlavní zjištěné poznatky jsou takové, že zlatné komplexy s deriváty 9-deazahypoxantinu vykazují pleiotropní účinky vůči panelu testovaných receptorů a že měďnaté komplexy aktivují aryl uhlovodíkový receptor a indukují expresi genu CYP1A v lidských hepatocytech a lidských nádorových buněčných liniích.

Keywords

Cytochrom P450, měďnaté komplexy, zlatné komplexy, lidské hepatocyty, jaderné receptory, xenobiotika

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 13. 4. 2018

Thesis defence

• Supervisor: prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, DrSc.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology