Molekulární mechanismus produkce imunoglobulinů zapojený do rezistence na proteazomové inhibitory

Alexander VDOVIN

Doctoral thesis

Molecular mechanism of immunoglobulin production involved in resistance to proteasome inhibitors

Abstract:

Přístupy v léčbě nádorového onemocnění mnohočetného myelomu (MM) se v posledních letech značně zlepšily, jsou dostupné jak nové možnosti terapie a léčebných režimů, tak nové biomarkery, umožňující lepší prognózu a precizní personalizovaný přístup. V této výzkumné práci jsme studovali roli intracelulárního imunoglobulinu (Ig) jakožto parametru určujícího citlivost pacientů k léčbě proteasomovými inhibitory. Zjistili jsme, že hladina intracelulárního Ig může predikovat odpověď pacientů s MM na léčbu bortezomibem. Identifikovali jsme deubiquitinační enzym OTUD1, který je schopen modulovat syntézu Ig a řídit translaci mechanismem závislým na proteinu PRDX4. Naše studie kombinující použití bortezomibu s různými látkami indukujícími stres v endoplasmatickém retikulu (ER) prokázala, že inhibitor HSP90 tanespimycin je schopen obnovit citlivost MM buněk k proteasomovým inhibitorům v buňkách s nízkým obsahem Ig. V této práci jsou popsány čtyři publikace zaměřené na léčbu MM, odolnost MM vůči lékům a na objasnění regulace translace v buňkách MM přinášející nový pohled na mechanismy těchto procesů.

Abstract:

The treatment of multiple myeloma (MM) has undergone significant progress in recent years, with the introduction of new therapies, drug regimens, and biomarkers for improved prognosis and personalized precision treatment. In this PhD research, we examined the role of intracellular immunoglobulin (Ig) production in the sensitivity of MM patients to proteasome inhibitor drugs. Our findings revealed that levels of intracellular Ig can predict disease outcomes in patients treated with bortezomib. Further, we identified the deubiquitinating enzyme OTUD1 as a key modulator of Ig synthesis and translation control through a PRDX4-dependent mechanism. Additionally, our studies on the combination of bortezomib with different endoplasmic reticulum (ER) stress-inducing agents showed that the HSP90 inhibitor tanespimycin can overcome resistance to proteasome inhibitors in cells with low Ig content. This PhD thesis presents four publications focused on the treatment of multiple myeloma, drug resistance, and translational regulation, and provides new insights into the mechanisms underlying these processes.

Keywords

mnohočetný myelom, produkce imunoglobulinů, inhibitory proteazomu

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 14. 2. 2023

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: RNDr. Michal Šimíček, Ph.D., RNDr. Michal Šimíček, Ph.D.

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology