Myocardial ischemia/reperfusion injury in heart transplantation with donation after circulatory death

MVDr. Veronika Olejníčková, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Celosvětově rostoucí nepoměr počtu dárců a příjemců navyšuje mortalitu pacientů čekajících na transplantaci srdce. Přestože množství vhodných dárcovských orgánů by mohlo být významně posíleno zařazením srdcí od DCD dárců (dárcovství po nevratné zástavě oběhu), zejména obavy o kvalitu štěpu po prodělané teplé ischémii prozatím vyčleňují tyto orgány ze standardních transplantačních programů. Širší užití DCD srdcí rovněž limitují chybějící pravidla pro manipulaci s těmito orgány. Bylo prokázáno, že systém mimotělní perfuze umožňuje redukovat dopady ischémie na srdeční štěp, avšak specifika jeho užití u DCD nejsou dostatečně objasněna. Tato disertační práce si tak klade za cíl přispět k hlubšímu porozumění problematiky DCD srdcí, a to zejména v oblasti jejich regenerace za využití mimotělního perfuzního systému, výběru vhodných transplantátů a jejich kvalitativního posouzení pomocí elektrografického měření. Byl použit model globální ischémie na izolovaném srdci potkana a králíka. Metodami komplexní analýzy elektrografických záznamů, hodnocení funkčních parametrů (LVDP, HR, obsah ATP a GSH) a stanovení tkáňového poškození (LDH, CK, troponin-t, histologické analýzy) bylo prokázáno, že: 1) optimalizace teploty během krátkodobé mimotělní perfuze má aditivní vliv na zlepšení kvality DCD srdce, umožňuje dobré funkční zotavení a doplnění ATP rezerv po 25 minutové teplé ischémii, a dovoluje tak následný transport v chladné kardioplegii; 2) depolarizační parametry elektrogramu se zdají být vhodné pro časnou detekci globální ischemie; 3) srdce i s mírně zvětšenou levou komorou vykazují vyšší vnímavost k ischémii. Závěrem lze shrnout, že srdce DCD dárců disponují zřejmým potenciálem k navýšení počtu dárcovských orgánů, avšak jejich transplantace stále zůstává v mnoha ohledech výzvou. Výsledky předkládané disertační práce pomáhají detailnějšímu pochopení jejich specifik a mohou tak být prospěšné při vývoji nových strategií umožňujících začlenění DCD srdcí do standardních transplantačních programů.

Abstract:

The lack of cardiac grafts as compared to organ demands results into increasing waiting list mortality. The usage of DCD (donation after circulatory death) hearts may significantly expand donor organ pool. However, these hearts are not currently transplanted due to viability concern following inevitable warm ischemia period and lack of standardized guidelines for their manipulation and viability control. The ex-vivo machine perfusion decreases detrimental effects of ischemia and improves heart viability; nevertheless the particular settings for DCD hearts usage still remain to be clarified. This thesis aims to optimize of ex-vivo machine perfusion protection strategy, to find particular answer to DCD hearts selection strategy and to validate the functional assessment based on electrografic measurement. The studies were performed on the isolated rat or rabbit hearts subjected to global ischemia. Based on complex electrogram measurement, functional evaluation (LVDP, HR, ATP, and GSH) and tissue damage assessment (LDH, CK, troponin-t, and histology examination) it has been demonstrated that: 1) optimization of temperature conditions provides additional benefit of short-term ex-vivo machine perfusion of DCD hearts, enables functional recovery and restoration of ATP after 25 minutes of warm ischemia and allows subsequent safe cold storage; 2) depolarization electrogram parameters reveal sufficient ability for early global ischemia detection; 3) hearts with even slightly increased left ventricle mass are more susceptible to the ischemic insults. This thesis provided new findings in the field of DCD hearts transplantation. Results of these studies advance our understanding of specific conditions of DCD hearts management and viability assessment. All these findings can be useful for development of new strategies enabling implication of DCD hearts into the standard transplantable pool.

Keywords

DCD hearts, Cardiac ischemia, Ex-vivo machine perfusion, Cardiac transplantation, Electrogram, Left ventricular hypertrophy

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 6. 10. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 9. 11. 2017
• Supervisor: prof. MUDr. Marie Nováková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Physiology and Pathological Physiology (4-years) / Physiology and Pathological Physiology